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抗肿瘤新靶点――黏着斑激酶 FAK 的结构 FAK 的结构如图 1 所示，其包含三个功能区域： N 端 FERM ( protein 4.1, ezrin, radixin and moesin homology )结构 域、C端结构域和中央激酶区。现已知道的 FAK包含6个位点能 够被磷酸化，分别为 Tyr 397 、 Tyr 407 、 Tyr 576 、 Tyr 577 、 Tyr 861和Tyr 925，该位点是FAK能否发挥信号传导功能的关 键部位 [1-6] 。 FAK的生物学功能 FAK作为多功能的非受体酪氨酸激酶，主要通过以下几个 途径发挥其生物学功能，从而参与肿瘤的侵袭、转移、发生和发 展。 (1)调节细胞的存活、生长、发育和凋亡。 FAK对于细胞 的凋亡起到明显的阻止作用， 一旦FAK功能被阻断，细胞就会凋 亡而死[7]。当FAK发生活化，不仅能够增加血管平滑肌细胞的 DNA的合成，还能够对 VSMC勺增殖起显著的抑制作用。内皮细 胞的形态发生过程包含五个方面，即 : 锚定、外侵、迁移、穿透 和生存，FAK能够影响其形态发生的过程。 通过调节黏着斑聚集， 从而对于细胞的生长和存活产生影响 [8-10] 。例如在新鲜的成纤 维细胞中微量注入抗 FAK的抗体，能够导致细胞的死亡，而将其 注入培养的成纤维细胞中时，细胞在 4 个小时内开始发生凋亡。 这些实例表明FAK可以通过将细胞与ECM锚定信号传至细胞核， 导致细胞凋亡发生抑制。 [11.12]] (2)调节细胞与ECM的黏附、铺展和迁移。FAK在黏着斑 形成、调节细胞能动力及迁移中起着重要作用。 ECM勺信号能够 通过整合素进行传导，而 FAK整合素的结合位点位于 N-末端， 因此ECM能够通过传导来触发FAK活化和磷酸化。FAK的磷酸化 水平伴随着整合素与ECM的黏附而升高，当抑制 FAK的磷酸化 时，能够减少细胞铺展和黏附 [13] 。研究发现当采用酪氨酸激酶 抑制剂，阻止FAK的活化，能够直接阻止内皮细胞的迁移。在培 养细胞中发现，当FAK过表达时，粘连蛋白(Fn)增加，进一步导 致细胞迁移加速。 ( 3)参与肿瘤细胞的发展、发生、转移、侵袭。研究发现， FAK的高表达发生在肿瘤细胞中，为了抑制肿瘤细胞的侵袭，能 够通过阻断FAK的表达或抑制FAK的活性[14]。为了抑制小鼠恶 性黑色素瘤细胞的早期转移， 可以通过抑制FAK的表达。人类实 体的肿瘤及血液恶性肿瘤的发生、 侵袭、转移和发展与FAK的过 表达或激活密切相关 [15] 。当肿瘤细胞向邻近的组织发生侵袭、 转移时，效果显著。这表明好的肿瘤治疗新靶点 -FAK被发现。 FAK 介导的信号转导机制 FAK 介导的信号通路主要包括以下几方面： (1) FAK -Ras-MAPK通路；(2) FAK -PI3K 通路；(3) FAK -STAT1 通 路;(4) FAK 信号通路的“串扰”。作为多种信号通路的交汇点， FAK能够参与由整合素街道的胞内信号的转导。因为整合素不能 使作用的底物磷酸化，本身不能够发挥催化的能力。 而FAK能够 使其磷酸化，所以在整合素介导的信号转导中占据重要的地位。 当与酪氨酸蛋白激酶联系的受体受到刺激后， 也能够使FAK发生 活化，从而传递相关的信息。 FAK 与肿瘤 FA K 在多种上皮及血液肿瘤中参与了肿瘤的侵袭转移、发 生和发展。因此将 FA K 作为新的肿瘤治疗靶点进行研究与开发 具有重要的意义[16]。FAK通过影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵 袭转移、 黏附和迁移及周围新血管的形成。 对肿瘤产生一定的抑 制作用 [17-22] 。 目前猜测FAK可能是不同肿瘤或癌细胞发生或进展的共同 通路，也可能作为转导系统的交汇点显示肿瘤的异常信号。 对其 进行深入研究， 不仅能进一步了解肿瘤的发生及发展机制， 而且 对于临床研究也具有重要的意义。FAK的高表达只发生在高转移、 高侵袭的恶性肿瘤中， 而在正常的组织中仅能够微量表达， 推测 FAK能够作为肿瘤预后或者判断肿瘤是否侵袭的标志 [23-25]。 FAK本身作为重要的信号转导分子，能够成为非常好的治疗靶点。 未来需要进一步阐明何种原因引起 FAK 参与的信号通路异常， 研究FAK与其它肿瘤的相关性、建立 FAK激酶高表达的模型并 大力开发针对 FAK 的分子靶向治疗药物。