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黑素合成中信号转导作用探究进展 人体皮肤的颜色主要受黑素合成、分泌及代谢过程的影响, 该过程主要包括:①黑素细胞内黑素小体的装配与黑素合 成;②黑素小体由细胞核周围向树突远端转移;③黑素小体传 递至邻近角质形成细胞;④黑素小体在角质形成细胞内再分 布、降解。目前，已知有多种体内外因素影响着黑素的合成、 分泌与代谢，如紫外线、阿皮素类激素、炎性因子、某些药物 an(氢醞霜等)及一些皮肤色素沉着异常性疾病，而黑素细胞在受 到体内外刺激因素作用下其胞内黑素的合成与分泌主要有 下面几条信号转导通路参与调控:分别是腺昔酸环化酶/ an CAMP依赖蛋白激酶通路、丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK) 通路、二酯甘油/蛋白激? C (DAG/ PKC)通路、一氧化氮 /环磷酸鸟昔/蛋白激酶G(NO/cGMP/PKG)通路，但是各条 信号转导通路在黑素合成、分泌过程中的具体作用，与其他途 径相比作用强度如何及相互之间存在怎样的关联等,目前仍 不十分清楚,本文就每条信号转导通路分别在黑素合成、分泌 过程中的作用机制及相互之间的关联性综述如下。 1腺昔酸环化酶/ CAMP依赖蛋白激酶通路 腺昔酸环化酶/ CAMP依赖蛋白激酶通路是最常见的一种 信号通路,细胞外信号主要通过不同的配体和靶细胞膜上的 相应受体结合后，改变腺昔酸环化酶的活性，从而控制细胞内 CAMP的水平。CAMP可激活蛋白激酶A(PKA),从而调节细 胞的物质代谢和基因表达。而在黑素合成中，腺昔酸环化酹/ CAMP依赖蛋白激酶通路通过调节黑素合成中的多个环节来 发挥作用。有研究显示，在肾上腺皮质功能衰竭征和库欣综合 征的患者中都能见到皮肤的过度沉着现象，而它们都产生过 量的促肾上腺皮质激素(ACTH)［1］O因a-黑素细胞刺激素 (a-MSH)过度合成而引起皮肤的色素过度沉着病例也曾被报 道。最近发现在阿皮黑皮质素前体基因的突变的患者中，亦 出现严重肥胖和头发色素沉着的现象,这可能是因为影响了 体内a-MSH和ACTH的合成［2］。在培养人的黑素细胞和老 鼠的黑素瘤细胞时,也发现a-MSH和ACTH参与调控黑素 的生成和黑素细胞树突化,而这些现象都可以被cAMP激动 因子如：毛喉素(FK),霍乱毒素(CT)，环磷酸腺昔(IBMX) 所模拟。最近研究表明黑素体内的pH值对黑素合成是个重 要的调控因素，而a-MSH和cAMP通路可以调节黑素体内的 pH值,当使用PKA抑制剂H89时，可以抑制cAMP通路，并且 导致黑素体酸化［3-4］o这些都可以说明腺昔酸环化酶/ cAMP 依赖蛋白激酶通路参与黑素合成［5］。 腺昔酸环化酶/ cAMP依赖蛋白激酶通路还通过小的 an nn an an sin an GTP-结合蛋白来调节黑素细胞树突化⑹。黑素细胞树突化 或树突的生长，对黑素合成是个非常重要的特征，并且也是保 □n nn 证黑素转移到角质形成细胞的必需过程。如促黑素细胞刺激 激素和磷脂酶C(LPC)都可以激活细胞内腺昔酸环化酶，通过 第二信号cAMP通路，促进黑素细胞的树突化,有利于黑素小 体的传递[7-8]o-直以来，在黑素细胞中的cAMP通路被认为 是与a-MSH /MC-1 R信号有关。当MC-1 R与多种配体结合 an □n 后，使AMP转化为CAMP,激活cAMP依赖蛋白激酶 (PKA),cAMP进一步激活酪氨酸激酶，从而活化酪氨酸酶 (TYR)及酪氨酸酶相关蛋白1、2生成增多，活性增强,促进黑 素合成的增加[9-10]o但是最近研究发现，在没有刺鼠蛋白存 在的灭活鼠上，阿黑皮素诱导产生了黑色鼠[11],因此有学者 提出，在黑素细胞膜上G蛋白受体不仅仅是通过MC-1R来激 活腺昔酸活化酶促进CAMP合成[12]o而且最近在黑素细胞 中发现许多新的促进因子,如儿茶酚胺、乙酰胆碱、B内啡吠、 P-MSH和雌激素等，因而发现许多关于cAMP合成的新的 受体，如％肾上腺素能受体，蕈碱受体(M1、M3、M5),阿片剂 受体,ap雌激素受体,p-MSH受体.MC-4R受体，干细胞因子 (SCF)及其KIT受体和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)等, 而且CRF还可以刺激人阿黑皮素原(POMC)和ACTH的合成 [13-14],这些都说明cAMP在黑素合成中是多个受体介导的 复杂过程。 研究还发现POMC蛋白合成需要钙离子参与,POMC合 成转化酶有两个特异性钙离子结合区域，而这是酶激活所必 nn an □o an an nn需的。细胞内钙有较高的与黑素结合亲和力且与钙调蛋白结 合有相同的亲和力，并且可以调控黑素细胞内的氧化还原反 应。 nn 2丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号途径是一种丝裂原活 化的蛋白激酶超家族，该信号传导通路的核心是由3种蛋白 激酶(M