2020 ASCO肠癌免疫治疗新进展.pdf

前沿聚焦— 2020ASCO肠癌免疫治疗新进展 免疫检查点抑制剂用于MSI-H/dMMR mCRC 正常细胞 DNA错配修复基因缺陷 多种基因突变， 表现为微卫星不稳定 (MSI) MSI肿瘤细胞 新抗原 通过APC处理 活性Th1/CTL微环境 DNA错配修复基因中的缺陷，表现为MSI的高水 T细胞上PD-1 ，CTLA-4和LAG-3等检查点分子表达上调会传递 平基因突变，有利于MSI结直肠癌的发生。突变 抑制信号以抑制T细胞活化，导致免疫抑制性微环境。 产生的新抗原被加工并呈递给APC ，并刺激T细 胞活化，从而产生活跃的Th1/CTL微环境。 免疫检查点抑制剂阻断免疫检查点与其配体的相互作用，使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答 Nivolumab和pembrolizumab已获批用于MSI-H/dMMR mCRC Xiao Y, Freeman GJ. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):16-8. 大部分mCRC为非炎症性，无法接受免疫治疗 免疫炎症型 免疫排除型 免疫沙漠型 MSI-H (3-5% mCRC) MSS (95% mCRC) CD8+ T细胞浸润 CD8+ T细胞累积 肿瘤和外周缺少 但非功能性 但未有效浸润 CD8+ T细胞 加速T细胞应答或 增加抗原特异性T细胞数量或 使T细胞与肿瘤细胞接触 消除对T细胞应答的“刹车” 增强抗原呈递 mCRC中的新抗原负荷 MSI-H中通常比MSS高10-50倍 Kim JM, Chen DS. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1492-504. Hegde PS, Karanikas V, Evers S. Clin Cancer Res. 2016 Apr 15;22(8):1865-74. Xiao Y, Freeman GJ. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):16-8. 治疗目标因免疫浸润情况而异：“热”vs “冷”肿瘤 “热肿瘤”(免疫炎症型) “冷肿瘤”(免疫排除型) “冷肿瘤”(免疫沙漠型) 大量T细胞浸润肿瘤 T细胞不能浸润肿瘤 没有T细胞激活/招募 肿瘤细胞 T细胞 树突状细胞 粒细胞