细胞分化-五年制 医学课件.ppt

关键基因调节蛋白的表达能够启动特定谱系细胞的分化 细胞分化主导基因： 细胞分化过程中，一些作为转录因子的基因产物本身起正反馈调节蛋白作用。维持一系列细胞分化基因的活动只需要激活基因表达的起始事件（即特异地参与某一特定发育途径的起始基因）。 该基因一旦打开，它就维持在活化状态，表现为能充分的诱导细胞沿着某一分化途径进行，从而导致特定谱系细胞的发育。具有这种正反馈作用的起始基因通常称为细胞分化主导基因（master control gene）。 分子基础 例如，在哺乳动物的成肌细胞向肌细胞分化过程中，myoD基因起重要作用。 脊椎动物骨骼肌细胞分化机制 分子基础 同源异形框基因规划机体前－后体轴结构的分化与发育蓝图 同源异形框基因：广泛存在于从酵母到人类的各种真核生物中的基因，其特点是基因中存在共同的180bp的DNA片段，编码高度同源的60个氨基酸。这个共同的180bpDNA片段被称为同源异形框（homeobox），含有同源异形框的基因称为同源异形框基因（homeobox gene），例如果蝇的HOM 基因，动物和人类的Hox基因。 同源异形域蛋白：由同源异形框基因编码的蛋白称为同源异形域蛋白（homeodomain protein）。 分子基础 高度保守的60个氨基酸片段，为一种螺旋-环-螺旋（HLH）结构，其中的9个氨基酸（第42～50位）与DNA的大沟相结合，能识别其所控制的基因启动子中的特异序列，引起特定基因表达的激活或阻抑。 不同生物同源异形框编码的氨基酸序列比较 分子基础 果蝇和小鼠同源异形框基因及其表达模式 分子基础 HOM或Hox基因在染色体上的排列顺序与其在体内的不同时空表达模式相对应： HOM或Hox基因在染色体上的排列顺序与其在体内的不同时空表达模式相对应： 基因激活的时间顺序 --- 越靠近前部的基因表达越早，而靠近后部的基因表达较迟。 基因表达的空间顺序 --- 头区的最前叶只表达该基因簇的第一个基因，而身体最后部则表达基因簇的最后一个基因。 分子基础 3. 染色质成分的共价修饰制约基因的转录 染色质成分的共价修饰包括： DNA的甲基化 组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化 DNA和组蛋白的修饰都会引起染色质结构和基因转录活性的变化。染色质成分的共价修饰在基因转录调控上的作用是可遗传的（表观遗传）。 分子基础 DNA甲基化： 在甲基转移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可转变成5-甲基胞嘧啶，这称为DNA甲基化。 分布：常见于富含CG二核苷酸的CpG岛，主要集中于异染色质区，其余则散在于基因组中。 含量：哺乳动物基因组中约70%～80%的CpG位点是甲基化的。 作用：甲基化程度越高，DNA转录活性越低。 DNA甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因表达 分子基础 人类胚胎红细胞中珠蛋白基因启动子区域的甲基化 分子基础 DNA 甲基化导致基因失活/沉默的可能机制 甲基化直接干扰转录因子与启动子中特定的结合位点的结合； 特异的转录抑制因子直接与甲基化DNA结合； 染色质结构的改变。 分子基础 DNA 甲基化与基因组印记（genomic imprinting) 二倍体生物在某些情况下，某一个基因的表达与其来源有关，即只允许表达来自父源或母源染色体的其中之一，这种现象叫基因组印记，与之相关的基因叫印记基因 （imprinted gene）。 印记基因在哺乳类发育中普遍存在，仅在特定发育阶段和特定组织中，表达等位基因中的一个（仅从父源或母源染色体上表达）。 印记基因选择表达或关闭，可能机制是印记基因的甲基化。 人类的巴氏小体，就是整条X染色体DNA甲基化的结果；如果去除甲基化，可使异染色质化的X染色体基因重新激活。 分子基础 分子基础 F0 F1 F2 组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码（histone code），它决定了染色质转录活跃或沉默的状态。 组蛋白乙酰化：在组蛋白乙酰基转移酶作用下，于组蛋白N-端尾部的赖氨酸加上乙酰基。 乙酰化的作用：在大多数情况下，组蛋白乙酰化有利于基因转录。低乙酰化的组蛋白通常位于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。 组蛋白的乙酰化和去乙酰化影响转录因子与DNA的结合 分子基础 组蛋白的化学修饰将引起局部染色质结构的改变，并进而决定了转录因子是否能够与基因表达调控区结合。基因活化蛋白一方面通过组蛋白修饰导致染色质结构改变，另一方面还可募集依赖于ATP的染色质重塑复合体，使启动子部位的核小体舒展开。 基因活化蛋白引导的染色质局部结构改变 分子基础 影响染色质结构