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肠黏膜屏障在1型糖尿病中的作用研究进展 T1DM是一种自身免疫性疾病，好发于儿童和青少年，其发病与遗传和环境因素密切相关。根据全球糖尿病地图（IDF Diabetes Atlas）第9版显示，T1DM发病率呈逐年上升趋势，2019年中国儿童和青少年（0～19岁）T1DM患者近5万，位居世界第四1 肠黏膜屏障肠黏膜屏障主要由免疫屏障、机械屏障、化学屏障、微生物屏障四部分组成，这些功能分别有相应的结构基础，以上任何一方面损害均可能造成细菌、内毒素移位，引发肠道炎症。1.1 肠黏膜免疫屏障肠道是人体最大的免疫器官，约占外周免疫细胞的70%。肠粘膜免疫屏障包括肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue, GALT）和弥散淋巴细胞。肠相关淋巴组织主要指分布于肠道集合淋巴小结，是免疫应答的诱导和活化部位。弥散淋巴细胞是肠黏膜免疫的效应部位。肠道免疫系统的效应部分包括树突状细胞（DC）、M细胞、肠巨噬细胞、黏膜层淋巴细胞（LPL）、肠上皮内淋巴细胞和分泌IgA的浆细胞。其中分泌性IgA是胃肠道和黏膜表面的主要免疫效应分子，对肠黏膜免疫其起重要作用，是防御致病菌在肠黏膜粘附和定植的第一道防线。1.2 肠黏膜机械屏障肠黏膜机械屏障作为第一道屏障能防止肠道毒性物质进入全身循环，由肠上皮细胞、上皮细胞间紧密连接及覆盖在上皮细胞表面的粘液层共同构成。肠上皮细胞由五种不同的细胞组成：吸收细胞、产生黏液的杯状细胞、分泌激素的肠内分泌细胞、呈递抗原的潘氏细胞和M细胞组成。潘氏细胞位于肠道隐窝基底部，分泌抗菌素（如防御素和cathelicidins抗菌肽）。细胞间紧密连主要由紧密连接蛋白组成，包括咬合蛋白（occludin）、闭合蛋白（Claudin）、带状闭合蛋白（Zonula occludens，ZO）家族，连接黏附因子等。1.3 肠黏膜化学屏障肠黏膜化学屏障由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、黏液、各种酶、黏多糖等化学物质组成。肠黏液与浆细胞分泌的IgA相结合，用于肠道细菌的免疫选择1.4 肠黏膜微生物屏障人体肠道内微生物种类有500～1000种，数量约102 肠黏膜屏障参与T1DM的可能作用机制研究表明肠黏膜屏障完整性不仅对胃肠道健康发挥作用，而且对其他组织器官的正常功能也至关重要3 T1DM患者及动物模型中肠黏膜屏障的改变3.1 T1DM中肠黏膜免疫屏障改变Miranda 等3.2 T1DM中肠黏膜机械屏障改变通过乳果糖-甘露糖渗透实验测定肠道渗透性，Bosi 等发现T1DM患者的肠道渗透性均大于正常人群3.3 T1DM中肠黏膜化学屏障改变Wei等3.4 T1DM中肠黏膜微生物屏障改变大量研究表明，T1DM 患者和动物模型中存在肠道菌群失调，主要表现在结构和功能上，如菌群多样性下降、拟杆菌门/厚壁菌门比升高、乳杆菌属和双歧杆菌属数量减少、产丁酸盐的细菌如 Roseburia faecis和 Faecalibacterium prausnitzii显著减少等4保护肠黏膜屏障改善T1DM4.1 孕期治疗改善后代肠道菌群Needell等4.2 菌群移植改善T1DM粪便微生物菌群移植(Fecal microbiota transplantation ,FMT)是有效治疗T1DM的方法，粪菌移植已用于多种疾病的防治，如克罗恩病4.3 补充益生菌改善T1DM益生菌是一种活的微生物，以单独或多种形式应用时，可维持宿主健康。研究表明益生菌对肠黏膜屏障完整性具有调节作用。益生菌通过多种机制发挥作用，包括抑制病原菌生长，增加黏液产生，改善肠道上皮完整性，调节菌群紊乱和免疫系统等方面。益生菌通过改善胰岛整体功能和肠道-胰腺免疫调节，进而调控T1DM发生发展。2004年至2014年，TEDDY在美国和欧洲对8676名有T1DM遗传风险的婴儿进行了一项前瞻性研究，自婴儿出生27天通过饮食补充剂和/或通过强化婴儿配方食品服用益生菌，其胰岛自身免疫风险降低，可能是益生菌可重塑肠道菌群影响对环境暴露的免疫反应，进而降低T1DM的发病率4.4 补充短链脂肪酸改善T1DM肠道菌群和胰腺之间的相互作用也通过菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）发挥作用5展望T1DM是一种胰岛β细胞被定向破坏导致胰岛素分泌不足的自身免疫性慢性疾病。现有研究认为，肠道菌群作为环境因素更多的参与到T1DM发病过程。最近研究发现，肠屏障功能紊乱与T1DM患者自身免疫增加有关。肠道菌群失衡与T1DM密切相关，表现为肠道菌群丰度及多样性变化，肠道免疫系统过度活化和肠道上皮通透性改变，肠腔内抗原、微生物易位至其他组织器官，包括胰腺和胰