药物设计基本原理和方法.pptVIP

第二章 药物设计的基本原理和方法  (Basic Principles of Drug Design );目录;1、药物化学的根本任务：设计和发现新药。2、新药设计的目的：寻找具有高效低毒的新化学实体。3、药物设计的两个阶段（1）先导物的发现 （2）先导物的优化4、先导物：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。5、先导物的优化：先导物的缺陷：活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性性质不合理等。----------化学修饰，成为理想药物。6、靶点：（1）受体：设计受体拮抗剂和激动剂。 （2）酶：设计酶抑制剂。 （3）离子通道：设计Na﹢ K﹢ Ca2= 通道 的激活剂和阻断剂。 （4）蛋白质、核酸：设计蛋白质、核酸合成的抑制剂。;治疗药物的作用靶点总数483;;第二节 先导物发现的方法和途径一、从天然药物的活性成分中获得 p17（1）植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；青蒿素系列：; 来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。;（2）微生物来源 p18 美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No. 1）;（4）海洋生物来源 海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。;二、通过分子生物学途径获得;;四、从药物代谢产物中发现;百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。;;;六、从药物合成的中间体中发现 ;七、通过计算机辅助药物筛选寻找;八、通过其他方法得到;第二节? 先导化合物的优化;一、烷基链或环的结构改造1、同系物： 先导物中烷基链的延长或缩短，得到高或低同系物，是最常用的设计方法。 先导物中引入甲基，特别是在氮、氧原子或芳环上取代氢原子。由于氢键的形成，位阻的增加，电性和立体化学的变化，可能导??代谢改变，生物活性改变亦较大。对单烷基：R-X→R-CH2-X→R-CH2-CH2-X对环烷烃：--（CH2)n X→-（CH2)n+1 X;2、插烯原理（烷基链局部减少双键或引入双键）;3、环结构的变换;;4、官能团的改变：;二、生物电子等排;①经典电子等排体：取代基团的形状大小和外层电子构型大致相等，在组成基团的原子数、价键、不饱和程度以及芳香性等方面极其相似。可分为： 一价：CH3-,NH2-,OH-,SH-,F-,Cl-,Br- 二价：-CH2-,-NH2-,-O-,-S-. 三价：-CH=,-N=,-P= 四价： , 环等价体（苯环、噻吩环、吡咯环、呋喃环等）②非经典电子等排体：取代基的原子数可以不同，也不遵循经典的生物电子等排体的立体和电性规则，形状和大小的变化也较大，但保留了Pka值、静电势能、分子轨道等性质，因此仍具有生物活性。包括可变换基团、环与非环的替代等。?非经典的电子等排体范围较广，包括（1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；（2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体;3、生物电子等排体在药物设计中的应用;;;4、生物电子等排体设计的主要方法;;;;;;;;;;四、软药;前药和软药的区别？;六、孪药twin drug