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李德岩 博士 先灵葆雅公司肿瘤及生物制品部 佩乐能：12KD、最优化设计的 聚乙二醇干扰素 -2b 0 24 48 72 96 120 144 168 192 半衰期3-8小时(平均4小时)1 血清干扰素浓度为零1 病毒重新出现2 时间(小时) 干扰素浓度下降, HCV RNA滴度升高 1. Xu ZX, et al. Hepatology. 1998; 28(suppl): 702A. 2. Lam N, et al. Hepatology. 1997; 26: 226–31. 干扰素浓度 聚乙二醇化(PEGylation）的作用 蛋白质药物的PEG化通过下面三个作用达到延长半衰期的目的： 防止肾小球滤过 减少免疫原性 阻止蛋白酶降解 干扰素的信号传导 干扰素应答基因 聚乙二醇分子大小对活性的影响 体外及体内活性 IFN -2b EASL 2001: Schering-Plough Research Institute Schering-Plough Corporation, Data on file Adapted from Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002 PEG分子量逐淅增加 半衰期 抗病毒活性 高(长) 低(短) EASL 2001: Schering-Plough Research Institute Schering-Plough Corporation, Data on file Adapted from Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002 佩乐能（12KD）在延长半衰期 与保留抗病毒活性间取得最佳平衡 30KD 30KD 5KD 5KD 佩乐能的分子设计原则 延长半衰期，一周一次，避免半衰期过长，体内药物蓄积 最大程度保留生物学活性 EASL 2001: Schering-Plough Research Institute Schering-Plough Corporation, Data on file Adapted from Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002 佩乐能: 聚乙二醇甘乐能 12 KD 佩乐能保留30%肾脏清除率 Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002 Xian-Hui He et al., Life Sciences, 1999 佩乐能半衰期40小时 佩乐能 甘乐能 吸收t1/2 4.6hr 2.3hr 半衰期 ~40hr ~4hr Vd/F(分布容积) 0.99 L/kg 1.4L/kg CL/F (清除率) 22.0mL/hr.kg 231.2mL/hr.kg 佩乐能1.5 µg/kg持续作用168小时，一周一次 佩乐能 1.5 µg/kg 小 时 浓度 干扰素a-2b (pg/mL) 0 20 40 60 80 100 120 1 10 100 1000 甘乐能 3 MU 140 160 180 EASL 2001: Schering-Plough Research Institute, Data on File 第168小时 血清佩乐能的浓度 仍高于甘乐能的峰浓度 周一 周二 周三 周四 周五 周六 周日 PEG干扰素-2b与-2a比较 PEG干扰素-2b PEG干扰素-2a 给药方式 按体重个体化给药 单一固定剂量 给药剂量 1.5 g/kg 180 g FDA批准时间 2001年1月 2002年12月 病人数（2002年） 300,000 ??? 佩乐能的药代动力学特性总结 佩乐能 聚乙二醇-2a 干扰素类型 -2b -2a 聚乙二醇分子量 12kD 40kD 半衰期 40 h 80 h 48周时的谷浓度 320 pg/ml 16,000pg/ml 肾脏清除率 30% 无 完全清除时间 10-14天 28-56天 比活性 9×107/mg 9×106/mg 抗病毒活性 28%甘乐能 1%或7%罗荛愫 Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68:556. Harris JM, et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 539. Midi, et al Hepatology 2002; 36: 371. PegasysTM (peginterferon -2a). Product infor