新型芳唑(嗪)巯乙酰胺类hiv-1 nnrti的设计、合成与活性研究.pdfVIP

新型芳唑（嗪）巯乙酰胺类HIV-1 NNRTI 的设计、合成与活性研 究 艾滋病(Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS)的主要病原体是人免 疫缺陷病毒1 型(Human Immunodeficiency Virus type 1, HIV-1)。自从1981 年被发现以来,艾滋病已经成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。 虽然高效抗逆转录疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART) 的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破,但是病毒耐药性的出现及长期服药的毒 性问题极大地限制了该疗法的应用。因此研发新型的抗艾滋病药物依然是当前一 项重大的科研任务。 HIV-1 非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside Rreverse Transcriptase Inhibitors, NNRTI)是HAART 疗法的重要组成部分。NNRTI 具有结构多样性,但 都作用于HIV-1 逆转录酶(Reverse Transcriptase, RT)的疏水性口袋。 该类药物具有高效、低毒的优点,但是耐药毒株的蔓延使该类药物迅速丧失 临床效价。因此新型、高效、低毒、广谱抗耐药的NNRTI 的研发是目前抗HIV 药物研究的重要方向之一。 在目前的非核苷类抗艾滋病药物研究领域,由于NNRTI 结合口袋(NNRTI Binding Pocket, NNIBP)本身不存在(需要NNRTI 诱导产生)、结构柔韧性较强及 组成的氨基酸极易突变等限制性因素,使精确预测NNRTI 的结合模式、完全基于 HIV-1 RT 的三维结构进行全新抑制剂设计还存在较大困难。因此,选择研发前景 较大的化合物为先导,在对其构效关系及结合模式分析的基础上,综合运用结构 生物学信息、计算化学技术及传统药物化学策略进行先导化合物的优化,是当前 发现新一代NNRTI 药物的有效途径。 三唑／四唑巯乙酰胺类化合物是通过高通量筛选(High-throughput Screening,HTS)得到的一类结构新颖的NNRTI。在细胞水平的活性测试中,大多 数衍生物在亚微摩尔浓度就产生较强的抗HIV 活性。 体外实验发现,该类化合物不但对野生型RT 具有较强的抑制活性,而且对 K103N-Y181C 双突变的HIV-1 RT 也具有很高的活性,因此三唑／四唑巯乙酰胺类 化合物是非常具有研发前景的一类NNRTI。本论文即是以此类NNRTI 为先导化合 物,在前期初步构效关系及结合模式分析的基础上,根据“生物电子等排”、“骨架 跃迁”及“多靶点配体设计”等药物设计基本原理,对先导化合物中的“杂环支 架及氢键作用区”进行广泛的结构变换,构建全新的结构骨架。 并以新设计的“等排”、“跃迁”及多靶点“杂合”骨架为母核,优选先导化 合物中的活性基团,对先导化合物中的“疏水作用区”及“开口区”进行系统的 结构修饰,构建起结构多样的虚拟化合物库。通过基于分子对接的虚拟筛选,对预 测活性较高的化合物实施定向合成,并经体外抗HIV-1 活性实验,由此发现高效 低毒、抗耐药性且具有自主知识产权的的新型NNRTI,为该类抗艾滋病药物的研 发奠定基础。 目标化合物的合理设计1)基于HIV-1 RT 与NNRTI 复合物的三维结构以及 NNRTI 药效团的构成要素(支架／氢键作用区、疏水作用区及“开口区”),在对 三唑／四唑巯乙酰胺类先导化合物构效关系和分子模拟的基础上,按照“生物电 子等排”原理,对五元芳杂环进行结构多样性的变换,构建了1,2,3-噻二唑、 1,2,3-硒二唑、咪唑及新三唑等4 类新型的唑类巯乙酰胺骨架,并在“开口区” 引入多种含N、S 原子的杂环基团,以增强该亲水区域的作用力。此外,尽管嗪类 杂环作为唑类杂环的非经典的电子等排体,但是它们具有非常类似的电子排布及 生物学功能。 为了进一步考察杂环的种类对活性的影响,本论文还设计了全新的芳嗪类 (如哒嗪、三嗪等)巯乙酰胺骨架。2)根据先导化合物的药效团特征及“骨架跃迁” (ScaffoldHopping)概念,对芳唑巯乙酰胺类NNRTI的“杂环支架及氢键作用区” 作进一步改造,设计了杂环剖开或取代、且结合模式类似的“跃迁骨架”：①用磺 酰胺基团代替唑类杂环,羰基氧原子模拟唑类杂环上的N、S等杂原子,作为氢键 的受体。 并在连接链引入新的构象限制性基团,保持与先导化合物具有类似的分