抗焦虑药镇静催眠药.pptVIP

2021/1/12 艾佐匹克隆〔eszopiclone〕 艾佐匹克隆是消旋的佐匹克隆中的S构型光学异构体。于2005年4月在美国率先上市，适应症为失眠，剂型为片剂，有1mg、2mg和3mg三种规格。 2021/1/12 手性转化 研究说明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆对GABAA受体的亲合力比它的对映异构体(R)-佐匹克隆高50倍〔Ki值分别为21和1130nM〕。 血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有明显差异。安康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克隆的峰血药浓度〔Cmax〕和消除半衰期〔t1/2〕均是(R)-佐匹克隆的2倍。 2021/1/12 口服后被迅速吸收，消除半衰期约为5h，这些药动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡眠，并且防止翌日残留效应。 口服mg后的各项药动学参数Cmax、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)和t1/2均与口服佐匹克隆5mg相当。 一项为期12个月的临床研究中，缓解一系列失眠病症，未见疗效下降和耐药性出现。 耐受性良好，主要不良反响为味觉异常。 2021/1/12 印第普隆〔indiplon〕 印第普隆是一种新型镇静催眠药，与扎来普隆同属吡唑并嘧啶类化合物，目前处于治疗失眠症的注册前阶段。 2021/1/12 药效学和药动学 本品是苯二氮卓受体ω1亚型的选择性强效冲动剂，可异位增强ω1受体介导的抑制作用。 口服给药后，本品〔ED50 = 2.7 mg/kg〕可在低于唑吡坦〔ED50 = 24.6 mg/kg〕和扎来普隆〔ED50 =6.1 mg/kg〕的剂量抑制小鼠的运动活性，该镇静作用可被特异性的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼〔flumazenil〕逆转。 本品的药动学特点是达峰时间短，半衰期短，以及容易透过血脑屏障。 2021/1/12 新型镇静催眠药的研究进展 褪黑激素(Melatonin)是松果体生物合成和分泌的内源性激素，主要生理作用是调节人体的昼夜节律。 褪黑激素受体有MT1、MT2和MT3三种亚型。MT1受体主要分布于大脑，被认为是介导褪黑激素调控昼夜节律的主要亚型。 按药物的标准，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短(仅10-20min)，口服生物利用度低和选择性差。 目前该领域的研究方向是寻找比褪黑激素半衰期长和作用更强的选择性MT1冲动剂。 2021/1/12 ramelteon (TAK-375) ramelteon是日本武田公司发现的MT1受体冲动剂,正在进展治疗失眠和昼夜节律障碍的III期临床试验。 2021/1/12 25 26 28 27 首先合成了褪黑激素的生物电子等排体27。SAR说明，2,3-二氢茚6位甲氧基中氧原子孤对电子的取向对于与受体的结合非常重要，于是合成了一系列6位氧原子构象限制的三环2,3-二氢茚类似物，发现茚并[5,4-b]呋喃类化合物是其中作用最强的选择性MT1受体冲动剂，并具有出色的代谢稳定性，从中优化得到26。 2021/1/12 构效关系研究 ramelteon是S构型的单一对映异构体，对MT1的亲合力比R构型的对映异构体强500多倍，提示控制丙酰胺侧链空间位置的重要性。 ramelteon对MT1具有极高亲合力〔KipM〕，而对田鼠MT3亲合力很低〔KiμM〕，选择性达19万倍；褪黑激素的选择性为335倍。 2021/1/12 焦虑障碍5种主要类型 广泛性焦虑症 (general anxiety disorder，GAD) 强迫症 (obsessive-compulsive disorder，OCD) 惊慌症(panic disorder，PD) 社会焦虑症(social anxiety disorder，SAD或称social phobia) 创伤后压力综合征(posttraumatic stress disorder，PTSD) 抗焦虑药 (Anxiolytics) 2021/1/12 抗焦虑药的开展历程 20世纪60年代，单胺氧化酶抑制剂异烟肼和苯乙肼被用于治疗抑郁障碍。苯乙肼对SAD有特效，对其他药物无效的OCD、PD和PTSD也有效。 三环类抗抑郁药对各种焦虑障碍有效，其中氯米帕明对PD和OCD有显著疗效，丙米嗪对GAD疗效与苯二氮卓类相当，并可缓解PTSD的某些病症。 缺陷：起效缓慢，不良反响严重，如今已少用。 2021/1/12 抗焦虑药的开展历程 随着20世纪60年代氯氮卓和地西泮的先后上市，苯二氮卓类药物成为此后三四十年间抗焦虑药的主流。 1986年，5-羟色胺能抗焦虑药丁螺环酮上市。 1988年，第一个选择性SSRIs氟西汀上市。确切的抗抑郁抗焦虑疗效和更高的平安性使得SSRIs在焦虑障碍治疗领域获得日益重要的地位。 2021/1/12 苯二氮卓类抗焦虑药〔B