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设计药物与设计人生药物研发的进程TRIPOSBIOTECHDiscovery PhaseDrug Design Process*courtesy Merck-Frosst计算机辅助的药物设计锁钥模型计算机辅助药物设计成功的例子第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide (治疗青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法设计的5－HT1D受体激动剂 311C90 (治疗偏头痛) ，进入三期临床研究美国Eli Lilly公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en (抗感冒药物)进入临床研究治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市药物设计流程建模和显示基于配体的设计(定量构效关系和药效团分析)化学信息学组合化学库设计与分子多样性 结构生物学和生物信息学从头药物设计虚拟筛选核磁数据辅助解析 Software Introduction Total SolutionsSYBYL/Base（基础平台）AMPAC（半经验量化）MOPAC （半经验量化）MM3_2000 （分子力学）MOLCAD（图形显示）Advanced Computation（构像分析）Molecular Modelling Visualisation分子建模与可视化Modelling VisualisationSYBYLGraphicswindowSoftware IntroductionTextportMOLCADModelling VisualisationTorsion angle10 conformations95 conformationsAdvanced ComputationAdvanced Computation 内置了多种构像分析的工具。包括系统构像搜索法，格点构象搜索法，随机搜索法，基于遗传算法的构像分析。帮助用户确定分子的优势低能量构象，为QSAR，药效团分析等等模块提供素材。Systematic search exampleModelling VisualisationQSAR ADME定量构效关系与药动学性质预测QSAR with CoMFA（比较场分析）Advanced CoMFAHQSAR（全息法定量构效关系）ClogP/CMR（疏水参数与分子折射率）Distill（公共子结构分析）MolConnZ（拓扑指数）QSARQSAR ADMEModulesQSAR with CoMFA, Advanced CoMFA, HQSAR, clogP/CMR, Distill, VolSurf研究的内容计算与化合物活性性质相关的结构特征构建预测化合物活性的模型生物活性, ADME 性质根据模型预测活性和ADME性质在药物发现中所起的作用为筛选和合成新化合物提供信息为药物设计提供新思路QSAR ADMEMore negative chargeLess steric bulkCoMFA - Interpretation与活性高度相关的网格被用某些特定的颜色标记出来，指示用户修饰分子的思路。QSAR ADMEPharmacophore Perception药效团分析Pharmacophore perceptionDISCOtechGASPWhat is a Pharmacophore?Nitrogen rich sectionSulphurRingH-bond DonorHydrophobeH-bond Acceptor例子 - Tagamet and Zantac在体内具有相同的生物学效应结合到相同的受体what do they have in common in 2D?Pharmacophore perceptionwhat do they have in common in 3D?Chemical Informatics化学信息学 Chemical InformaticsUNITY（数据库管理与搜索）CONCORD /SteroPlex （2D-3D）SARNavigator（高通量筛选数据分析）Biopolymer（生物大分子）Composer（同源模建）MatchMaker（穿线法）GeneFold（复合穿线法）FUGUE（远程同源模建）ProTable（蛋白质结构分析）SiteID（结合位点分析）LeapFrog（从头设计）RachelBiomolecular SoftwareBiomolecular SoftwareCompute structurequality data in
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