药物设计的生命科学基础.pptVIP

药物与生物靶点相互作用的适配关系 药物与靶点的互补性：靶点电荷的分布与匹配；空间排列与构象互补 影响药物与靶点契合的立体化学因素：几何异构、光学异构 药物与生物靶点相互作用的基本理论 占领学说：靶药理效应与受体被药物结合的数量成正比 诱导契合学说：作用部位可塑性，诱导构象可逆性改变 变构学说：激活型构象与静息型构象 速率学说： 大分子微扰动学说： 二态模型的占领-活化学说： 第三十一页，共57页。 第三节 生物膜与药物的跨膜转运 绝大部分受体都在细胞膜上，也是膜的组成部分，很多药物就是通过影响细胞膜的功能而发挥药效的。因此了解膜的结构、功能以及药物对膜的功能的调节机理，对于合理的进行新药设计有着特殊的意义。 细胞是有机生命体的基本功能单位，也是药物作用的初始部位。药物选择性作用的组织细胞常称作该药物的靶细胞。药物首先接触的是细胞膜，再通过无数的细胞层，也就是要通过无数的细胞膜或细胞内亚细胞水平的一群细胞器的膜，后者与细胞膜一并统称为生物膜。生物膜不仅起着界膜包裹作用，更是直接参与细胞生理代谢过程的重要机构。 药物在体内的一系列过程，统称药物动力学时相，都和生物膜的通透转运是分不开的。而药物如何与靶细胞相作用产生药理学效应的药物动态学时相则更是通过作用于靶细胞膜上的受体、离子载体或载体等，改变膜的通透性或引起细胞内有关酶的活性改变，从而产生药理作用的。因此，生物膜不仅关系到药物的体内转运动力学过程，更是药物动态学过程中首先接受药物作用的关键性初始部位。 第三十二页，共57页。 一、生物膜的化学组成 生物膜由水（80%）和有形物质（20%）组成。 有形物质包括：类脂质、蛋白质、少量的糖和微量金属离子等。 由于各种组织细胞功能不同，因此它们细胞膜的成分比例也不完全一样。同一细胞内不同细胞器膜的成分比例也有差异，细胞膜和细胞器膜的成分组合上也有不同，细胞膜除磷脂外还含有糖脂和其他中性脂；细胞器膜的脂类则大多系磷脂。 类脂质中除少量胆固醇外，主要都是磷脂，包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸等。 第三十三页，共57页。 第三十四页，共57页。 第三十五页，共57页。 二、生物膜的分子结构 生物膜不仅具有一定的结构排列，而且有非常精细的各种功能布局。 它的基本模式目前被广泛承认的是流动镶嵌学说：以液晶态的脂质双层为基质，镶嵌和垫付着可以活动的球状蛋白质团块或微丝、丝管等共同组成生物膜。 第三十六页，共57页。 第三十七页，共57页。 第三十八页，共57页。 脂质双层 蛋白质团块：内嵌蛋白质；表面蛋白质 糖链 金属离子 第三十九页，共57页。 Metal Binding Site 第四十页，共57页。 三、生物膜的液晶态 液晶态：一种既有固态的晶体排列，又具有液态流动性的过渡状态。 由于生物膜磷脂双层的有规则排列及其具有亲水和亲脂的两向性，因此 在正常生理体温范围内与水就形成一种向溶性（Lyotropic）的近晶型（Smectic）液晶。 长链状的磷脂分子不仅能绕长轴旋转，而且排列在一层的分子可以在本 层平面上流动。 该液晶在特性上既具有液体的流动性、粘稠度和波传播等性质，更具有 较晶体更敏感的光、热、电等特性。内环境中一定的光、热、电等微小变化 即可使液晶分子排列构型发生改变。 第四十一页，共57页。 四、生物膜的物质转运调节及其分子药理 被动转运(下山转运或顺梯度转运)及其分子药理 生物膜由于其基本组成为类脂质双层的结构，因此系一种脂溶性的半透膜。凡脂溶性物质，内源物如甾体类激素等，外源物如生物碱等药物，均可以脂溶扩散方式透过生物膜；水溶性小分子，内源物如水和脲素等，外源物如乙醇等，凡分子量小于100，直径小于3.5?的分子均可从一些内嵌蛋白质中的小孔道（直径约3.5?）通过。这两种转运均按物质浓度梯度从高浓度一侧扩散到低浓度一侧，无需消耗能量。 第四十二页，共57页。 第四十三页，共57页。 药物设计的生命科学基础 第一页，共57页。 第一节 药物作用的生物靶点 药物不管在体内起什么样的作用，其本质都是药物有机分子与机体组织中具有重要功能的生物大分子之间进行物理化学反应的最终结果。 这些存在于生物体内，能与结构特异性（专属性、选择性）药物有机小分子发生特异性结合并产生相应药理作用（发挥药效）的机体组织成分（靶细胞膜上的结构特异性生物大分子），一般称为受体（Receptor）。 药物-受体作用满足的条件：1）二者在立体空间上互补；2）电荷分布匹配 第二页，共57页。 一、生物靶点的分类 以受体为靶点：选择性、特异性 以酶为靶点：亲和力、特异性 以离子通道为靶点: Na+、Ca2+、