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药物长期毒性实验设计原则 第一页，共26页。 一、毒理学的研究方法 急性毒性 长期毒性 特殊毒理学方法 （致突变实验、生殖毒性试验、致癌作用试验） 第二页，共26页。 长期毒性 长期毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验动物接触，观察其 对实验动物所产生的毒性效应。包括行为改变、血液、生化反应以及各器官的损害程度等。 长期毒性试验是确定外来化合物的毒性下限，即长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和无作用剂量。为进行该化合物的危险性评价与制定人接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依据，如最高容许浓度和每日容许摄入量等。 第三页，共26页。 1.对照原则 在动物实验中，要求相比较的各组间动物的种类、性别、年龄、体重等尽可能地一致。对照组与实验组同等重要，两组的动物数应相等。 (1)空白对照：又称正常对照 (2)标准对照：又称有效对照或阳性对照 (3)组间对照： (4)自身对照： 一、试验设计遵循三原则 第四页，共26页。 2.重复原则 (1)足够的实验样本数： (2)实验结果的可重复性： 3.随机原则 为了减少个体差异这种非处理因素的干扰，应于实验前将实验动物依统计学原则进行随机分组，以此达到尽可能降低非处理因素的混杂效应，从而提高每组动物间均衡性的目的。　 第五页，共26页。 二、长期毒性试验的基本目的 1.预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系、可逆性等 2.预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围（下图） 第六页，共26页。 Log[Dose] Biological Response NOEL: No Observable Effect Level NOAEL:No Observable Adverse Effect Level LOEL: Lowest Observable Effect Level LOAEL: Lowest Observable Adverse Effect Level FEL: Frank Effect Level 第七页，共26页。 5.其它 毒作用的敏感检测指标和生物学标志 毒作用机制研究 受试物的毒物动力学和代谢研究 中毒的解救措施 3.推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织 4.提示临床试验中需重点监测的指标 第八页，共26页。 三、长期毒性动物实验设计内容 1.受试物 长期毒性试验的受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号含量（或规格） 、保存条件及配制方法等 第九页，共26页。 2.实验动物 啮齿类，常用6-9周龄大鼠； 非啮齿类，常用6-12月龄Beagle 犬或猴。 健康、体重均一，雌性应未孕，动物雌雄各半。 当临床拟用于单性别时，可采用相应性别的动物。 每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。一般大鼠可为雌、雄各10~30只，犬或者猴可为雌、雄各3~6只。 第十页，共26页。 3.给药方式 4.给药频率 原则上应每天给药， 且每天给药时间相同。试验周期长 （3个月或以上）者，也可采取每周给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因，应根据具体药物的特点设计给药频率 原则上应与临床拟用药途径相同。如选择其他的给药途径，应说明理由 第十一页，共26页。 5.给药期限 根据药物的给药疗程确定给药期限： 单次给药：2周 ≤2周 1个月 ≤1个月 1或3个月 ≤3个月 3或6个月 ≤6个月 6或9个月 ＞6个月 6或9个月 第十二页，共26页。 6.给药剂量 三个剂量组：高、中、低+空白组 低剂量组原则上应高于动物药效学试验的等效剂量或预期的临床治疗剂量的等效剂量。高剂量组原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至可引起少量动物死亡（对于毒性较小的中药，可尽量采用最大给药量）。在高、低剂量之间至少应再设一个中剂量组。 第十三页，共26页。 Log[Dose] Biological Response 低剂量组：NOAEL 中剂量组：LOAEL 高剂量组 第十四页，共26页。 7.观察指标 1.一般状况观察 在试验期间，应观察动物外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体重、给药局部反应。 2.血液学指标 至少应观察红细胞计数、血红蛋白、白细胞计数及其分类、血小板、网织红细胞计数、凝血酶原时间等。当受试物可能对造血系统有