药物设计的基本原理和方法课件.pptVIP

对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化（Lead Optimization）。 第二节? 先导化合物的优化（Lead Optimization） * 第三十页，共66页。 先导化合物的优化可分为： （1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3D- QSAR * 第三十一页，共66页。 先导化合物优化的一般方法 一、烷基链或环的结构改造 二、生物电子等排原理 三、前药原理 四、软药 五、硬药 六、孪药 七、定量构效关系研究 * 第三十二页，共66页。 一、烷基链或环的结构改造 1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶 * 第三十三页，共66页。 * 第三十四页，共66页。 2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物 3、烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪） * 第三十五页，共66页。 电子等排体(Isostere)是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体. 凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体”。 生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。 二、生物电子等排（Bioisosteris） * 第三十六页，共66页。 表2-1 经典的电子等排体 一价 二价 三价 四价 环内等排体 F,OH,NH2,CH3 -O- -N= =C= -CH=CH- Cl, SH,PH2 -S- -P= =N+= -S- Br -Se- -As= =P+= -O- I -Te- -Sb= =As+= -NH- -CH= =Sb+= * 第三十七页，共66页。 非经典的电子等排体范围较广，包括 （1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体； （2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。 * 第三十八页，共66页。 * 第三十九页，共66页。 * 第四十页，共66页。 可达到四个目的 （1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。 * 第四十一页，共66页。 （2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。 如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成. * 第四十二页，共66页。 （3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。 如：钙敏化药伊索马唑 * 第四十三页，共66页。 （4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。 血药浓度增加,作用时间延长. * 第四十四页，共66页。 3. 生物电子等排体设计的主要方法 （1）经典的生物电子等排体：见各章 （2）环等当体（ring equivalents）。 一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。 * 第四十五页，共66页。 环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂： 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 罗沙替丁 * 第四十六页，共66页。 （3）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性： * 第四十七页，共66页。 药物设计的基本原理和方法 * 第一页，共66页。 药物设计的基本原理和方法 * 早期寻找新药的方法多是基于经验和尝试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。 * 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，新药设计学也应运而生。 * 第二页，共66页。 人类基因组学与新药设计 1990年10月1日，被誉为生命“登月计划”的国际人类基因组计划（human genome program）正式启动，我国作为六个参与国家之一，承担了1%的测序任务。 人类基因组计划旨在阐明人类基因组30亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。 * 第三