药物设计的基本原理和方法.pptVIP

糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂 1.5~1.7nm 非肽类抑制剂 罗昔非班 IC50=0.25nmol.L-1 肽类抑制剂 DMP728 防治血小板聚集 第六十二页，共118页。 四、生物电子等排置换 Me-too，me-better 第六十三页，共118页。 五、剖裂物、同系物、插烯物、合环和开环 相似性原理的应用，还可以根据先导物的结构复杂性和要达到的目的而变换。 结构复杂的先导物可设计剖裂物。 分子大小适中的化合物则可用同系物、插烯物、合环和开环等变换。 第六十四页，共118页。 （一）剖裂物 先导物为天然产物，结构一般比较复杂，常常用剖裂方法，作分子剪切进行结构优化。 第六十五页，共118页。 镇痛药 第六十六页，共118页。 （二）同系物 同系物是指分子之间的差异只是亚甲基数的不同所构成的化合物系列，这是最常见的优化方法。 烷基链的增长或缩短，会影响化合物的疏水性和立体性(尤其是含支链如叔丁基)，但对电性影响较小。 通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小可以优化先导物。 第六十七页，共118页。 2-(3-烷氧基-哌嗪基-)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶 R=CH3 C4H9 亲和力Ki (μmol.L-1) 850 17 M1受体激动剂 第六十八页，共118页。 利福喷汀（ Rifapentine） 药效增加2~10倍 第六十九页，共118页。 烷基碳数对药理活性影响 同系物活性的变换随化合物类型与活性特征的不同，无固定规律。 第七十页，共118页。 肾上腺素能激动剂 减弱 升血压 α受体 β受体 有时烷基碳数的变化还会引起药理作用的翻转。 第七十一页，共118页。 （三）插烯物 分子中引入双键形成插烯物。 双键的引入改变了分子的构型、构象和分子形状，生物活性会有较大的影响。 双键的加入，可认为添加了功能基，可增强生物活性。例如含双键的巴比妥药物的镇静作用强于饱和化合物，顺式苯丙烯酸具有植物生长调节作用，而无插烯的苯甲酸和饱和的苯丙酸则无此活性。 第七十二页，共118页。 插烯原理（Vinylogy principle） 插烯原理是：分子A-B可以制成 A-(CH=CH)n-B，n＝1，2，3…，或A、B处于苯环的邻位或对位，在电性分布上A、B基团犹如直接相连。 设计新药时根据插烯原理，有时可以得到活性相似或活性更强的药物。 第七十三页，共118页。 普鲁卡因局麻作用 局麻作用 第七十四页，共118页。 胡椒碱 第七十五页，共118页。 注意 A、B被乙烯基或共轭多烯链分开，由于空间距离的变化，有时对生物活性有较大的影响。 第七十六页，共118页。 （四）开环和闭环 饱和链状化合物闭环成环状化合物或环状化合物开环成链状物是药物设计中常见的方法。 闭环或开环后，对分子的形状，表面积和构象引起的变化，会对药代动力学有影响，也会直接或间接地影响药效学。 药效团或重要功能基的立体配置，可经合环方法将柔性的结构“固定”于特定的构象，有利于提高药理作用的特异性和确定药效构象。 链状肽环合成环肽，构象受到限制，可提高选择性作用，而且也增加了代谢稳定性。 第七十七页，共118页。 药效构象的确定 活性强 第七十八页，共118页。 氧氟沙星 第七十九页，共118页。 六、药物合成的中间体 合成天然活性物质或在药物合成的反应中，产生的中间体与目的物之间，结构往往具有相似性或相关性，或有相同的药效团配置，这时合成的中间体会呈现与终产物相似或相同的活性。 第八十页，共118页。 （一）硫脲和肼类药物 抗结核药 第八十一页，共118页。 （二）联苯双酯（Bifendate） 第八十二页，共118页。 七、基于代谢转化的先导化合物结构优化 机体通过生物转化反应，使药物代谢失活或代谢活化。在化学结构上原药与代谢物是具有相似性的。 在药物化学上，利用代谢活化原理，设计前药；利用代谢失活，设计软药。 第八十三页，共118页。 安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。 第三十页，共118页。 第二节 分子的互补性－先导化合物的发现 又称：基于结构的药物设计 一、分子识别 配体与受体相互作用的本质是分子识别。 分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方的互补性。 药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作用，与维持机体的生