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精品文档 糖尿病发病机理 WHO1997年报告 1995 年全世界有糖尿病患者 1.25 亿，并预计 2025 年将达 2.99 亿，而 新增加的患者主要集中在中国等发展中国家。 糖尿病已成为世界第 5 位死亡主因， 并且还可 能引发多种并发症，因此吸引了众多的中外学者对其发病机理和治疗方法的研究。 糖尿病有明显的遗传倾向并存在显著遗传异质性。除少数患者是由于单基因突变所致 外，大部分 1 型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病， insulin-dependent diabetes mellitus ， IDDM）及 2 型糖尿病 （非胰岛素依赖性，non-insulin-dependent diabetes mellitus ，NIDDM） 患者是多基因及环境因子共同参与及相互作用引起的多因子病（也称为复杂病） 。 一、 1 型糖尿病其发病机制主要是由于遗传以及环境因素中病毒、化学物质所致的胰岛 β细胞自身免疫性疾病（Ⅳ型超敏反应引起） ， t 辅助细胞（ Th）分为 Th1 和 Th2 两个亚型，分别促进细胞免疫和体液免疫，细胞因子 （cytokine ，CK）对 Th1/Th2 比例的调节作用与 IDDM有关。病毒、化学物质及死亡的β细 胞被巨噬细胞吞噬，产生 Th1 刺激因子（ IL-12 ），使 Th1 占优势，继而 IL-2 和 IFN- γ，在 胰岛局部促进炎性细胞浸润并释放 IL-1 β、TNF-α、TNF-β、IFN- γ及自由基 NO、H2O2-、 O2-，杀伤少量β细胞。这些β细胞以自身抗原被提呈给 Th，产生针对胰岛β细胞的抗体 （ICA）、谷氨酸脱羧酶（ GAD）抗体、 INS 自身抗体及酪氨酸磷酸酶抗体等，释放 CK，募集 更多的炎性细胞，放大β细胞损伤效应，使血浆中的胰岛素（ insulin ，INS）水平下降，最 终导致 IDDM。Th 的激活受 MHC-Ⅱ类分子 （major histocompatility complex ，MHC）的限制。 β细胞表面已发现有 HLA-Ⅱ类（Humanleukocyte antigen ，HLA）抗原的超表达和单核细胞 的浸润，这些都是细胞免疫的表现。 1 型糖尿病是多基因遗传病，其遗传易感基因十分复杂。 HLA基因位于人类第 6 号染色 体短臂上，其上有与免疫反应及其调节有关的基因。其中单倍体型 A1、C1、B56、DR4、DQ8 有非常高的绝对危险性。 而近 50%的遗传危险性可归于 HLA基因的近 D 区Ⅱ类基因 （DR、DQ、 DP）。研究发现 1 型糖尿病的易感基因有 HLA-DQb1 链 57 位非天门冬氨酸（为天门冬氨酸时 是保护基因）和 HLA-DQ A1链 52 位精氨酸。 近年来利用 PCR（聚合酶链反应）从人类基因组中筛选出一些第二代 IDDM易感基因： IDDM2（11p15），IDDM3（15q26），IDDM4（11q13）IDDM5（6q25），IDDM8（6q27），IDDM7（2q31）， IDDM11（14q24.3-q31 ） iDDM13 （2q34），IDDM12（2q33 上的 CTLA4），GCK3（葡萄糖激酶 3 ） 位于染色体 7p。 另外，胰岛素基因转录起始部位的旁侧区一可变数量串联重复（ Variable number of tandem repeats ，VNTR）与 IDDM易感性相关， VNTR的Ⅰ类基因含两个与糖尿病相关的等位 基因，类为保护基因，Ⅱ类功能不确定。