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聚酮化合物及其组合生物合成 目录 TOC \o 1-9 \h \z \u 目录 1 正文 1 文1：聚酮化合物及其组合生物合成 1 1 聚酮化合物及其聚酮合酶 2 2 聚酮合酶的组合 5 3 展望 10 文2：组合生物合成应用于药物开发的研究 11 0 引 言 11 1 前体 - 定向组合生物合成 12 2 酶水平组合生物合成 13 3 途径水平组合生物合成 14 4 挑战与前景 14 参考文摘引言： 15 原创性声明（模板） 16 文章致谢（模板） 16 正文 聚酮化合物及其组合生物合成 文1：聚酮化合物及其组合生物合成 ABSTRACT Polyketide compounds and their biosynthesis by combinatorial approaches had received great attention as a crossdisciplinary subject in a new filed of chemical biology for its importance and great potential to create brand new drug in future. In this review, we hope to summarize methods and technologies which had been developed over past ten yea or so for the imaginative discovery of novel polyketide compounds by combinatorial biosynthesis, which incorporate genetic, chemical and biochemical, bioinformatic and biotechnological WORDS Polyketide; Polyketide synthase; Combinatorial biosynthesis 1 聚酮化合物及其聚酮合酶 聚酮化合物是一大类由细菌、真菌和植物将低级羧酸通过连续的缩合反应产生的天然产物，它包括许许多多具有抑制细菌(如红霉素、四环素)、真菌(如灰黄霉素、两性霉素)、寄生虫(如avermectin、奈马克丁)、癌症(如多柔比星、enediynes)等活性的化合物，有些抗真菌聚酮化合物同时还具有免疫抑制剂的活性(如雷帕霉素、FK506)，它被广泛地应用于医药、畜牧和农业。如今，这一化合物越来越为人们所重视，这主要是由于该化合物具有：(1)无可比拟的生物学活性使之具有巨大的新药物开发潜力和商业价值，聚酮化合物所形成的药物已用于几乎所有重要的疾病 治疗 ，每年的销售额超过了100亿美元；(2)独特的结构和合成机制为人们研究酶催化的分子机制、分子识别和蛋白质的相互作用提供了空前的契机；(3)聚酮合酶所具有的可塑性可以使人们方便地通过组合生物合成手段来获得新的化合物［1］。目前已发现了不少于10000种聚酮化合物，而由之衍生出的新产物更是难以记数。聚酮化合物是功能和结构最多样化的天然产物之一，它们的合成包括酰基辅酶A活化羧酸的一系列重复的醇醛缩合而形成有一定长度的聚酮链骨架，然后经过环化或者芳香化、或者与脱氧糖等结构单位连接等过程。尽管聚酮化合物的结构和特性千差万别，总的来说它可以分为两大类：芳香族聚酮化合物和复合聚酮化合物。前者是乙酸通过缩合(起始单位除外)形成的大部分β酮基在酰基链的延伸和完成后都一直保持非还原状态，经过折叠和醇醛缩合形成六元环，芳香环随后被脱水还原，如放线紫红素、柔红霉素、四环素。复合聚酮化合物比芳香族聚酮化合物在结构变化上大的多，其构成单位有乙酸、丙酸和丁酸等，而且由于与芳香族聚酮化合物在合成化学、β酮基还原过程、侧链的空间位阻上的本质差别，许多不经过折叠和芳香化，而是通过内酯化成环，还有一部分仍保持酰基链，如大环内酯抗生素红霉素和螺旋霉素、抗真菌抗生素雷帕霉素和两性霉素、聚醚类抗生素莫能霉素和南昌霉素、抗寄生虫抗生素avermectin等。聚酮化合物是通过聚酮合酶(polyketide synthase,PKS)催化形成的，其催化过程类似于脂肪酸合酶(fatty acid synthase,FAS)催化的脂肪酸生物合成，即通过酰基CoA活化的底物之间的重复脱羧缩合而合成［2，3］，但两者在合成单位的选择(包括起始单位和延伸单位)、链装配过程中每个酮基还原程度的控制、以及芳香聚酮或复合聚酮链长的决定等方面也存在着明显的差异，主要体现在：(1)FAS一般以乙酸作为起始单位，而PKS往往使用不同的起