阿尔茨海默病PPT参考幻灯片.ppt

在 Tg2576 转基因 AD 小鼠模型中，早在胚胎期第 14 天就有三聚体在脑组织中表达并且终其一生 ． 三聚体的 Aβ来源也尚不清楚，有可能是体内形成三聚体的能量要求较低或者缺少能协助生成二聚体的未知分子伴侣 X 三聚体 Aβ三聚体是由初级皮层神经元早期分泌并且产量丰富的一类寡聚体 多方面的实验表明，Aβ三聚体很可能是组成Aβ非纤维状部分的基本结构 ． * 无论是什么来源 ( 细胞系或鼠脑 ) 的三聚体都能改变认知功能，这说明了 Aβ三聚体是潜在的具有神经毒性的寡聚体 ． 分离自 7PA2 细胞的 Aβ三聚体可以引起 LTP 抑制，人工合成的Aβ三聚体在1цmol/L 时产生明显的神经毒性，能够导致细胞死亡 ． 小鼠水迷宫实验表明三聚体在 6 月龄之前就已经损害了神经元的功能，虽然它的相对作用比起Aβ二聚体要显得弱 * Aβ*56 第一次被观察到是在开始出现认知减退的 6 月龄 Tg2576 小鼠中，可以被 6E10 等许多抗体检测到 ． 实验表明， Aβ*56 从在小鼠脑中出现开始，数月之内水平相对稳定，在 AD 临床前的阶段达到最高，然后在轻度认知功能障碍期 (mildcognitive impairment ， MCI) 和 AD 阶段减少，说明Aβ*56 可能是在出现淀粉样蛋白斑的脑老化阶段之前形成 ． Aβ*56 * 在体外人工培养的神经元细胞蛋白质提取物中无法检测到 Aβ*56 ，提示体外培养的初级神经元不产生和分泌 Aβ*56 ． 这一发现说明Aβ*56 的组装过程需要一个存在于脑组织中并能促使其形成的辅助因子，而这一辅助因子很有可能受衰老机制的调控 * Aβ*56 在老化的脑内仅以很低的水平被合成，纯化的 Aβ*56 在年轻的健康小鼠中能引起短暂的记忆损伤，说明其在体内能损害脑功能，但在Aβ*56 形成的阶段， Tg2576 模型中并没有神经元的丢失，说明 Aβ*56 可以扰乱神经元的功能但并不会引起细胞死亡 ． * 通过检测不同年龄小鼠脑组织中 Aβ寡聚体和 tau 蛋白含量发现， Aβ*56 主要参与可溶性磷酸化 tau 蛋白的异构体 tau-Alz50 和tau-CP13 的形成 ． Aβ*56 的含量与磷酸化 tau 蛋白的异构体 tau-Alz50 和 tau-CP13 含量呈正相关，而其他寡聚体与这两个位点 tau 蛋白磷酸化并不相关 ． Aβ*56 的含量在二聚体和三聚体出现之前增加，并且病理性的 tau 蛋白与 Aβ*56 密切相关，因此可以推测 Aβ*56 在 AD 早期发病机理中起着重要的作用 * 迄今为止， ADDL 已逐渐成为人们研究的热点 ． 在 Tg2576 模型鼠中，在认知障碍出现之前， ADDL 含量升高了 5 ～ 100 倍，并且在认知障碍出现时迅速增加 ．用 ADDL 处理神经元可以导致 tau 蛋白在树突上异常定位，而这一影响是由酪氨酸激酶 Fyn 介导的． ADDL ADDL 被认为是一种可以在体外组装的 A β十二聚体，用原子力显微镜检测，发现它是一种5 ～ 6 nm 的球形颗粒 * 体内研究证明， Fyn 参与 ADDL 引起的神经元损伤与认知功能紊乱 ． Fyn 可以引起 tau 在 18 号酪氨酸处高度磷酸化并且在脑中积累，而敲除 tau 基因则能减轻ADDL 经 Fyn 引起的认知损害，因此 ADDL 、 tau 、Fyn 三者组合在 ADDL 引起的 AD 损伤中起着重要的作用 * ADDL 分布广泛且传播迅速 (MALDI-IMS 分析 ADDL 在海马组织注射1 h 后便扩散到所有脑区 ) ． 脑内注射 ADDL 一段时间后，在注射位点附近的神经元胞体内可以检测到，说明 ADDL 可以穿过细胞膜 ． ADDL 与神经元突触后致密物 PSD95 共定位 ． 研究发现 ADDL注射的小鼠不仅在注射部位海马组织出现 PSD95的减少，而且在前额皮层也出现了 PSD95 的减少 ． 快速扩散的 ADDL 与空间短时程记忆有关 ． ADDL 可以促进 mGluR5