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分析方法的验证 （4）检测限和定量限 检测限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被检测出的最小量；定量限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被准确测定的最小量，其测定结果应具有一定准确度和精密度。 淋洗法和棉签法用于限度检查只需做检测限实验。 通常检测限是指信噪比为3：1时被分析物的浓度，定量限是指信噪比为10：1时被分析物的浓度。 第八十四页，共一百页。 分析方法的验证 （5）专属性 专属性系指在其他成分（如：杂质、降解产物、相似物等）存在下，分析方法能准确测出被测物的特性。 评价空白溶剂、分析系统、棉签本身是否有干扰。 通常采用的验证方法为：进针空白溶剂评价溶剂干扰、进样量为0评价系统干扰、进针棉签浸泡的溶剂评价棉签干扰。 （6）样品溶液稳定性 通常样品室温或5℃冰箱冷藏放置24-72小时，测定结果应不低于原值的90%。 第八十五页，共一百页。 分析方法的验证 （7）系统适用性 定量检查测定时，应制备2份对照品，对照品一致性检查应为不超过5%；对照品的RSD不应超过10%。 （8）限度检查时溶液的进样顺序 限度检查测定时测定顺序依次为空白溶剂、样品、对照品。 下面是限度检查和定量检查时所需验证的参数： 第八十六页，共一百页。 限度检查和定量检查时所需验证的参数 限度检查法 定量检查法 专属性 √ √ 精密度 × √ 线性/范围 × √ 回收率 √ √ 检测限和定量限 检测限验证 定量限验证 样品溶液的 稳定性 √ √ 系统适应性 √（1份标准品） √（2份标准品） 检查方法 参 数 第八十七页，共一百页。 参考资料：当代结构药物全集（上） The Complete Works of Contemporary Structure-based Drug (1st Volume) ?半数致死量数据来自化学品安全技术说明书（MSDS）数据库 * * 第五十二页，共一百页。 设备表面积的确定： 1、应测定每个设备的产品接触面积，以计算残留限度的接受标准； 2、产品接触面积测定的准确度应具有实际意义，不必绝对地精确。可将复杂设备转化成基本几何图形以便于计算和测量； 3、测量的原始记录和计算将作为原始数据进行保存。 第五十三页，共一百页。 附录1 产品列表 * * 编号 产品 水溶解度 MTDD(mg) LDSD(mg) LD50 (g/kg) 最小批量Min.Batch Size (kg) 大鼠 小鼠 1 A Slightly soluble 4000 6000 20 20 0.5 2 B Freely soluble 2250 10000 10 10 0.5 3 C Freely soluble 1000 4000 10 10 0.25 4 D Freely soluble 500 4000 3.8 4.7 0.5 5 E Freely soluble 2000 12000 4.26 3.84 0.75 6 F Freely soluble 2000 6000 20 20 1 7 G Freely soluble 1000 6000 2.76 3.90 0.5 第五十四页，共一百页。 * * 选择MTDD的最小值，以及批量与LDSD比值的最小值 选择LD50的最小值，以及批量与LDSD比值的最小值 选择最小的批量值 第五十五页，共一百页。 最终选择：0.16 * * 第五十六页，共一百页。 清洁剂的限定值 ? 清洁剂的组分不应该具有治疗作用 ? 为了确定清洁剂的安全性，各家公司经常采用唯 一可知的清洁力活力的指标-LD50 ? LD50 根据动物模型的不同 (e.g., 大鼠, 几内亚猪, 小鼠等) 以及给药方法的不同 (e.g., 口服, 外用, 静脉注射, i.p., 皮下等） ? 由于我们希望保证残余量对于使用下一剂药物的 患者是安全的，我们不能直接引用LD50的数据。 ? 因而大部分公司首先计算ADI（可接受的每日摄 入）或NOEL（无观察效应水平）这两个值 ? NOEL或ADI公式的形式与药理学特性限定值的 形式相同 第五十七页，共一百页。 清洁剂的限定值 NOEL，根据大鼠口服给药的LD50得出的典型公式为： NOEL = LD50 mg/kg x (5.6 x 10-4) x 70 kg 转换因子与安全因子将大鼠口服的 LD50 转换为 人体的NOEL 注意: 安全因子可以防范: 个体反应差异, 因剂量 / 应答曲线变 异而可能造成的最坏情况，以及使得未观察到的效应被外显出 来。 平均成人体重 注意: 可能更安全的方 法是采用儿童体重或不考虑，尽管前文所 述的安全因子被