抗GBM肾小球肾炎发病机制研究进展.ppt

抗GBM肾小球肾炎发病机制研究进展 梁 倩 浙江大学医学院附属一院肾脏病中心 主要内容 定义与历史回顾 病因与检测方法 发病机制及研究进展 抗GBM肾小球肾炎 定义：抗GBM抗体在脏器中沉积所引起的一组自身免疫性疾病，病变局限于肾脏 表现：新月体性肾炎 特点：血清中存在抗GBM抗体，并在肾小球基底膜上线样沉积 历史回顾 由Ernest Goodpasture于1919年首次报道，并以此命名为Goodpasture综合症 1967年首次发现抗肾小球基底膜（抗GBM）抗体，同时在哺乳动物的肾小球基底膜上发现了Good -pasture抗原的表达 病因与检测方法 病因 环境因素 上呼吸道感染 吸入碳氢化合物 吸烟 检测方法 ELISA检测抗GBM IgG抗体 体外定量或半定量检测人血清或血浆中抗GBM IgG抗体。 适应证：肾肺综合症。 在未累及肺的病例中抗GBM抗体阳性率为60%,而在累及肺的病例中抗GBM抗体的阳性率为80-90%。 发病机制及研究进展 免疫发病机制研究进展 抗GBM肾炎遗传易感性 抗GBM抗体靶抗原的研究 抗GBM抗体的免疫学特性 细胞免疫在疾病发生发展中的作用 遗传易感性 抗GBM抗体靶抗原的研究 抗GBM抗体靶抗原 又称Goodpasture抗原 主要靶抗原位于IV型胶原α3链非胶原区1【 α3（IV）NC1】 进一步确定为α3链氨基端的两个主要抗原决定簇Episode A (EA)和Episode B（EB） 肾小球基底膜IV型胶原结构 α3（IV）NC1是抗GBM抗体靶抗原 EA和EB是α3（IV）NC1主要抗原决定簇 EA和EB是α3（IV）NC1主要抗原决定簇 α3（IV）NC1分子氨基端具有2个主要抗原决定簇：EA（第17~31位氨基酸）和EB（第127~141位氨基酸） 研究证实绝大多数抗GBM病患者血清可识别EA和EB EA和EB在空间构象上紧密相连，在六聚体中处于隐蔽位置，不能与抗体结合 α5（IV）NC1为天然暴露的抗原表位 抗GBM抗体靶抗原 抗GBM抗原决定簇差异决定肾脏损害程度 肾脏损害重者,其抗原决定族位于α3(Ⅳ)NC1区的氨基末端 肾脏损害轻者,其主要抗原决定族有可能位于α3 (Ⅳ)链氨基端以外的区域或者是其它的α(Ⅳ)链 识别a5(IV)NC1的抗体水平与患者肾脏病理中细胞性新月体的比例呈正相关 抗GBM抗体 抗GBM抗体 天然抗GBM抗体 正常人血清中存在天然抗GBM抗体，占血清总IgG的0.5% 均为IgG2和IgG4亚型 天然抗GBM抗体所识别的靶抗原仅限于α3（IV）NC1，不能识别其他α链 抗GBM抗体的免疫学特性 均为IgG型，4种亚型均有分布，且以IgG1和IgG4（女性多见）为主 IgG亚型的类别转换对疾病的发生可能起到了至关重要的作用 高滴度、高亲和力，其亲和力与肾脏病理表现严重程度密切相关（天然抗GBM抗体：致病性抗体 滴度1: 60vs1: 1 000,P0.0001；亲和力9.09×10-7mol-1 ： 6. 5×10-11mol-1） 识别不同靶抗原的抗GBM抗体与临床表型相关 研究热点 细胞免疫在抗GBM肾炎发生发展中的作用 细胞免疫概述 T细胞在抗GBM肾炎中起到重要作用 HLA-II类分子与抗GBM肾炎易感性有密切关系 抗GBM抗体存在IgG亚型的类别转换 肾活检病理中存在CD4+和CD8+T细胞浸润 CD4+T细胞被动转移可以诱导抗GBM肾病的产生 抗肾小球基底膜肾炎动物模型 抗GBM肾炎动物模型 实验性自身免疫性肾炎模型： 给宿主注入GBM或α3（IV）NC1来诱导自身免疫反应 肾毒血清肾炎模型： 给宿主注入异种抗GBM抗体来诱导免疫反应 实验性自身免疫性肾炎模型 Sado等应用α3（IV）NC1蛋白主动免疫法，成功制备抗GBM肾炎模型 肾毒血清肾炎模型 异种期：注射后24h内发生，异种抗GBM抗体直接沉积在宿主GBM上而产生的一过性损伤 同种期：宿主将沉积在GBM上的异种免疫球蛋白视为植入的抗原而产生自身免疫反应 肾毒血清肾炎模型 1900年，Lindeman用兔肾免疫豚鼠，然后转移血清给健康家兔，家兔出现蛋白尿和尿毒症 Masugi等改用兔抗大鼠肾皮质肾毒血清免疫大鼠制备肾毒血清肾炎模型 1965年，Unanue和Dixon用兔IgG对大鼠进行预干预后再注射肾毒血清来加速造模，学者称其为加速型肾毒血清肾炎模型 谢 谢 HLAⅡ类分子与疾病易感性的密切关系,抗GBM抗体IgG亚型的转换以及肾活检病理中CD4+和CD8+T细胞的浸润,均说明T细胞在抗GBM病的发病机制中也起了重要作用。 派罗欣HCV Gl