第四章药物的分布.ppt

第四章 药物的分布（Distribution）;本 章 要 求;教学内容;第一节 概述;通过对体内分布特点和各种影响分布因素的研究，可以人为的对药物和制剂进行修饰和改进，设计新型具有良好分布特征的药物和制剂。 目的： 可以使药物能选择性的分布到欲发挥作用的靶器官、靶组织或更理想作用的靶点。 ;能在作用部位停留足够长的时间，保持高度的有效性。 并且尽量少向其他不必要的组织器官分布，使毒副作用限制在最低程度，保证有高度安全性，以满足药物治疗高效低毒的基本要求。;分布的特点; 药物向组织分布的过程;药物体内转运的基本过程;作用部位 R + D RD D‘ P＇D D 代谢 非特异性结合 贮存 ;; 二、组织分布与化学结构; 药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。;;药物油/水分配系数高 亲脂性高 从水性血浆进入脂肪组织容易。 药物从脂肪组织的解脱非常慢，以至于当药物已从血液中消除，脂肪组织中的药物仍可滞留很长时间。;药物发生蓄积的实例及意义; ;——药物分布的特性参数，评价药物的分布程度 药物不与血浆或组织蛋白结合,接近真实分布容积 伊文思兰——血浆容积 溴离子 ——细胞外液容积 安替比林——体液总容积;药物与血浆或组织蛋白结合时： C血＞C组时：药物主要与血浆蛋白结合 V 真实分布容积 C血＜C组时：药物较多的分布在组织中 V 真实分布容积;一些药物在正常人体内的表观分布容积（Vd）;;（一）血液循环对分布的影响 血液循环对分布的影响主要取决于组织的血流速率，又称灌注速率。 小分子脂溶性药物很容易通过毛细血管壁。 组织的血流灌注速率成为药物分布的主要限速因素。;;(二）血管通透性： 药物透过毛细血管壁的方式有： 被动扩散：大部分药物(未解离+脂溶性） 微孔途径：小分子药物（水溶性分子量200～800） ; ;药物和体内蛋白反应生成药物-蛋白质复合物的过程称为药物-蛋白结合（drug-protein binding） 常见的结合蛋白： 白蛋白+酸性药物和少数药物 α1-酸性糖蛋白(AGP) 脂蛋白;;;药物与血浆蛋白可逆结合，可使药物在血浆中的储存，避免药物过快消除。 药物与血浆蛋白结合率高，药理作用会显著降低，对于毒副作用大药物可起到减毒作用。 药物与蛋白的结合程度直接影响血浆药物浓度（总浓度包括结合和游离药物）与药理作用的相关性，结合程度低，相关性好。;1. 动物种属 采用牛血清白蛋白研究药物蛋白结合率，不能正确反应药物与人血浆蛋白的结合 2. 性别差异 女性白蛋白的浓度高于男性 水杨酸 女＞男 磺胺 男＞女 3. 生理和病理状态 新生儿血浆白蛋白较成人低，血中游离型药物浓度高；肝肾功能不良，血浆蛋白量降，血中游离型药物浓度高。;（四） 血浆蛋白结合率常用测定方法 1.平衡透析法 （1）原理 ; 2.超过滤法 （1）原理 ;三、药物理化性质对分布的影响;四、药物与组织亲和力对分布的影响;五、药物相互作用对分布的影响;;一、淋巴管生理构造;二、从血液向淋巴液的转运;三、从组织液向淋巴液的转运;四、药物从消化管向淋巴液的转运;一、血脑屏障概念： 脑组织对外来物质有选择的摄取能力称为血脑屏障（blood-brain barrier BBB）。 能保护中枢神经系统使其具有稳定的化学环境。 脑和脊髓毛细血管的内皮细胞间连接紧密，细胞间隙极小，连续没有膜孔。;脑屏障的生理基础： 神经胶质细胞 无膜孔的毛细血管壁 脂质屏障 脑屏障的种类： － 血液-脑组织屏障 － 血液-脑脊液屏障 － 脑脊液-脑屏障;;三、药物从血液向中枢神经系统转运;——药物从脑组织排出，主要有两条途径： 1.从脑脊液向血液中排出：通过具有较大孔隙的蛛网膜绒毛滤过 2.从脑脊液经脉络丛主动转运进入血液 ; 颈动脉灌注高渗甘露醇溶液 对药物结构进行改造