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非诺贝特处方设计 姓名：梁舒瑶 班级：2012级药学3班 学号：1210307303 非诺贝特的作用机制与不良反应 非诺贝特结构式 理化性质：为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。熔点为78~82°C.极易溶于氯仿,易溶于丙酮或乙醚,略溶于乙醇,几乎不溶于水。 作用机制：非诺贝特属于前药，在体内经内酯酶的作用迅速代谢成非诺贝特酸而起降血脂作用具有明显的降低血清胆固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。 不良反应：发生率约有2%-15%。胃肠道反应包括腹部不适、腹泻、便秘最常见（约5%）；皮疹（2%）；神经系统不良反应包括乏力、头痛、性欲丧失、阳萎、眩晕、失眠（约3%-4%）；本品属氯贝丁酸衍生物，有可能引起肌炎、肌病和横纹肌溶解综合征，导致血肌酸磷酸激酶升高；发生横纹肌溶解，主要表现为肌痛合并血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿、并可导致肾衰，但较罕见；在患有肾病综合征及其它肾损害而导致血白蛋白减少的患者或甲状腺机能亢进的患者，发生肌病的危险性增加。（约1%）；有使胆石增加的趋向，可引起胆囊疾病，乃至需要手术；在治疗初期可引起轻度至中度的血液学改变，如血红蛋白、血细胞比积和白细胞降低等偶有血氨基转移酶增高，包括丙氨酸及门冬氨酸氨基转移酶。 思考：由于非诺贝特是前药，所以必须经口服在体内内酯酶的作用下转换未非诺贝特酸发挥作用，因此不能更改服用的方式。根据药剂技术可以优化非诺贝特的水溶性差、胃肠刺激这两个二方面，可以考虑的剂型有包合物、固体分散体、滴丸、微球、微囊、脂质体和缓控释制剂等 候选剂型优化 包合物 处方设计： β-环糊精 包合物主分子 非诺贝特 主药 包合物客分子 制备方法：共沉淀法（重结晶法、饱和水溶液法），先制成β-环糊精饱和水溶液，后在适宜温度下加入用少量适当丙酮溶剂溶解后的非诺贝特，控制在适宜的温度、搅拌速度和搅拌时间，使非诺贝特被充分包合，考虑到有未包裹进去的非诺贝特，过滤时可以先用少量的丙酮清洗包合物，而后用无水乙醇除水、石油醚分散等等，最后烘箱烘干或者减压干燥。 根据： 环糊精包合物具有增加药物的溶解度和生物利用度、降低药物的刺激性（对人作用）和提高药物稳定性（环境对药物的作用）等的优点，这些正是优化非诺贝特所需要的 Β-环糊精空洞大小适中，水中溶解度最小，β-环糊精在水中的溶解度会随水温升高而大幅度的增大，当温度度降低时最易从水中析出结晶 另外主分子环糊精和客分子非诺贝特进行包合作用时是一种物理过程，不发生化学反应、不存在离子键、共价键或配位键等化学作用，形成条件主要取决于分子的立体结构和两者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间范德华力的强弱；如分散力、偶极间引力、氢键、电荷迁移力等，比较安全 满足剂型设计的根本目的：安全、有效、质量可控、使用方便 微球 处方设计： 菲诺贝特 主药 明胶 囊材 阿拉伯胶 囊材 甘油 润湿剂 制备方法：复凝聚法，先将非诺贝特与甘油混合，而后加入凝聚相（5%明胶和5%阿拉伯胶）中制成混悬液或乳状液。在50-55℃下加入5%醋酸溶液制成凝聚囊，后加入35℃的水，用量为成囊系统系统的3~5倍制成沉降囊。而后在10℃以下加入37%甲醛溶液，用 20%NaOH调节pH8~9，使得明胶的等电点使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成球，水洗至无甲醛，制得微球。 根据： 载药微球具有缓释与控释作用（降低血药浓度峰谷波动观象及其造成的副作用）并且降低药物对胃肠刺激性的优点，正是优化非诺贝特所需要的 复凝聚法是经典的制作方法，它操作简便，容易掌握，适合难溶性药物的微球化 药物表面都必须能为材料凝聚相所润湿，所以可以适当加入一些润湿剂 采用生物可降解聚合物明胶和阿拉伯胶且几乎无抗原性，使菲诺卡特微球在体内达到缓释的目的 制备过程中用35℃的水洗且控制用量是因为用量大过多、温度过高会导致微球全部溶解；加入37%甲醛溶液是为了产生交联固化；用20%NaOH调节pH是为了使得明胶的等电点使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成球