儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗与临床治愈：进展与挑战.docx

儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗与临床治愈：进展与挑战 迄今，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）仍然是全球性的公共卫生问题之一，2015年世界卫生组织评估显示，5岁以下儿童的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染率约为1.3%，每年5岁以下儿童新发感染人数约200万。传统观点认为儿童HBV感染多数处于免疫耐受期，不考虑抗病毒治疗。然而，近期多项临床研究显示，儿童CHB抗病毒治疗应答率高，特别是幼龄CHB患儿具有临床治愈的优势因素，越早进行抗病毒治疗，治愈率越高。这些进展有可能颠覆长期以来形成的临床儿童CHB的抗病毒治疗的决策。 一、儿童HBsAg阳性CHB的流行现状 在围产期和婴幼儿时期发生的HBV感染，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%~10%发展为慢性感染，成人期感染者90%以上表现为急性感染将病毒清除。我国儿童CHB多是母婴垂直传播，HBeAg阳性的母亲传染给后代的风险为70%~90%。随着乙型肝炎疫苗的普及、母婴阻断等措施，近20年来我国HBV感染发病率急剧下降，2014年中国疾病预防控制中心（Chinese Center for Disease Control and Prevention，CDC）对全国1~29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%。然而标准免疫后（主动-被动免疫预防），仍有1%~4%的新生儿可发生免疫预防失败，出现HBsAg阳性。此外，一项针对我国乙型肝炎预防措施的评价性研究结果显示，按地区和年龄分层，HBsAg感染率下降并不均衡。在1~4岁儿童中，东部、中部和西部地区的患病率下降高达95%，而在15~29岁的人群中，下降幅度分别为62.0%、62.1%和37.0%；在城市或农村地区，1~4岁人群中HBsAg感染率下降95%，但在15~29岁人群中，城市居民的下降幅度大于农村居民（68.4%对比44.3%）。围产期HBV感染的儿童自发HBeAg血清转换率（HBeAg的丢失和抗-HBe的出现）非常低，研究数据显示3岁以下儿童每年发生率不足2%，3岁以上儿童为4%~5%，自发的HBsAg清除率更低，仅0.6%~1.0%。虽然儿童时期慢性HBV感染很少出现活动性肝炎进展，但仍有3%~5%和0.01%~0.03%的患儿在成年前进展为肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），成年后发生肝硬化和肝细胞癌的风险分别上升到2%~3%和9%~24%。 二、儿童CHB抗病毒药物及适应证现状 目前获批用于儿童CHB抗病毒治疗的药物基本从成人延续而来。干扰素α （interferon，IFNα）、聚乙二醇干扰素（polyethylene glycol interferon，Peg-IFN）及部分核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotide analogues，NAs）随着临床试验逐渐获准用于儿童（表1）。IFNα历史较久，已是目前除失代偿期肝硬化患儿外，儿童CHB的一线用药，2015亚太肝病学会（Asian-Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）指南及2018年美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）指南均推荐IFNα用于1岁以上儿童，Peg-IFNα-2a用于5岁以上儿童；我国2017年的《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》已将Peg-IFNα-2a作为治疗儿童CHB的一线用药之一。2015年APASL指南建议拉米夫定（lamivudine，LAM）用于3岁以上患儿，而2018年AASLD慢性乙型肝炎治疗指南推荐用于2岁以上患儿。阿德福韦（adefovir，ADV）于2008年被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于12~17岁儿童；恩替卡韦（entecavir，ETV）于2014年被批准用于2岁以上儿童，APASL（2015）指南建议用于16岁以上儿童，而2018年AASLD慢性乙型肝炎指南推荐用于2岁以上儿童；富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）于2014年美国FDA批准用于12岁以上患儿，2019年1月欧洲药品管理局批准患儿应用年龄≥2岁。2016年美国FDA批准替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）应用于年龄≥12岁的患儿。 表1?儿童慢性乙型肝炎药物汇总 药物名称