2022年CAR-T细胞治疗行业研究.docx

2022年CAR-T细胞治疗行业研究 细胞与基因治疗优势显著，其中CAR-T疗法发力最早 细胞与基因治疗 (CGT) 包括细胞治疗和基因治疗，为包括肿瘤在内的难治性疾病提供了新 的选择。不同于传统小分子药物和抗体药物需要长期给药，细胞治疗通过体外改造，直接 生产“living-drug”，单次静脉注射即可实现长期稳定的治疗效果，治疗优势显著。CAR-T 疗 法是当前 CGT 在恶性肿瘤领域的主要应用，目前已经在血液瘤的治疗中取得较大成效。 2017 年，随着 FDA 批准了首批两款靶向 CD19 的 CAR-T 疗法，Kymriah 和 Yescarta，全 球 CAR-T 市场开始快速发展。截至目前，全球共有七款 CAR-T 细胞治疗药物获批上市 ， 其中 FDA 批准六款，NMPA 批准两款，国内上市的奕凯达与海外上市的 Yescarta 为同一 款产品。根据弗若斯特沙利文的数据，2016 年至 2020 年，全球 CGT 市场从 0.5 亿美元增 长到 21 亿美元，年复合增长率为 153%；预计未来 CGT 市场规模仍保持快速增长，于 2025 年达到 305 亿美元，年复合增长率保持 71%。 相比欧美发达国家，中国 CGT 市场虽然起步较晚，但研发热度高涨。截至 2022 年 3 月 10 日，在clinicaltrials注册的 868项 CAR-T 相关临床试验中，460项于中国开展，相比之下， 美国仅有 286 项 CAR-T 相关临床。虽然国内大多数临床试验尚处于早期探索阶段，但进入 后期确证性临床的项目数量也呈现逐年增长趋势。未来随着国产 CAR-T 项目逐渐推进至商 业化，预测未来五年中国以 CAR-T 为主的 CGT 市场将进入爆发期。 2021 年，国内已经有两款 CAR-T 产品实现商业化，分别为复星凯特的奕凯达和药明巨诺 的倍诺达。2022 年初，南京传奇生物自主研发的 BCMA CAR-T 产品 Carvykti 成功出海， 成为全球同类最佳 (Best-in-class) 的 BCMA CAR-T。 除技术较为成熟的自体血液瘤 CAR-T 产品外，国内一些企业也在持续布局实体瘤和通用型 CAR-T 技术，其中科济药业的靶向 Claudin18.2 的 CAR-T 产品 CT041 已经进入确证性 II 期临床，靶向 GPC3 的产品 CT011 已经进入 I 期临床；亘喜生物的通用型 CAR-T 平台 TruUCAR 上也已经诞生两款候选 UCAR-T 产品，分别为靶向 CD7 的 GC027 和同时靶向 CD7/CD19 的 GC502，前者已经完成中国 IIT 研究。 技术篇：模拟TCR作用机制，CAR协助T细胞完成抗原识别 克服MHC限制，CAR构造协助T细胞激活 抗肿瘤免疫主要由 T 细胞完成，正常 T 细胞活化需要两种信号同时激活，第一信号是 T 细 胞表面的 T 细胞受体 (TCR) 识别到肿瘤表面主要组织相容性复合体 (MHC) 提呈的抗原肽片 段，第二信号是 T 细胞表面的共刺激分子(CD28)与提呈细胞(APC)表面的 B7分子(CD80 为 B7-1，CD86 为 B7-2)相结合。CD8+T 细胞通过识别MHC-I呈递的细胞内源肽段，发挥抗 肿瘤免疫作用。然而肿瘤细胞通过调低MHC-I的表达，减少抗原呈递，致使 CD8+T 细胞 无法被活化，从而逃避免疫系统的监测。在胰腺癌细胞中，也可观察到自噬相关受体蛋白 NBR1 通过自噬依赖的通路促进MHC-I运送至溶酶体，从而减少细胞表面 MHC-I 的表达。 为了克服 TCR 的 MHC 限制，嵌合抗原受体 (CAR) 应运而生，意图通过模拟 TCR 的作用 机制，帮助 T 细胞完成肿瘤抗原的识别。正常 T 细胞中 TCR 依靠 α、β 链识别由 MHC 提 呈的抗原肽，进而激活T 细胞，而基因改造后的T 细胞表面表达直接靶向肿瘤抗原的 CARs， T 细胞得以在 MHC 下调表达后识别并清除癌细胞，达到缓解甚至是根治肿瘤的目的。 构造精巧机制明确，CAR-T已历经若干迭代 CAR是一种模块化的合成受体，对各元件进行组合优化有望生产疗效更佳的CAR-T细胞。 CAR 的组成元件包括：1) 胞外抗原结合域，负责直接识别并结合肿瘤相关抗原（TAA）； 2) 铰链区，负责链接抗原结合域与跨膜结构域；3)跨膜结构域，负责将CAR锚定在T细胞膜上；4) 胞内信号传导域(共刺激域+CD3ζ)，负责放大抗原信号并传导至胞内，激活T细胞。 抗原结合域特异性识别结合肿瘤抗原，亲和力是重要参数。抗原结合结构域一般为单链可 变区 (scFv)，是具有抗原结合能力的免疫球蛋白分子的最小单位，由单克隆抗体的可变重 链 (VH) 和可变轻链 (VL) 经