现代分子生物学课件.pptxVIP

疾病与人类健康现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关经典单基因病人类疾病都是：“基因病”多基因病获得性基因病经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病，如肝炎、艾滋病Contents肿瘤与癌症人免疫缺损病毒——HIV乙型肝炎病毒——HBV第一节 肿瘤与癌症内容提要：癌基因(oncogene) 反转录病毒致癌基因 细胞转化基因抑癌基因(tumor suppressor gene ) 一、癌基因癌基因的分类 病毒癌基因 ： (virus oncogene, v-onc) DNA病毒、 RNA病毒（反转录病毒） 细胞转化基因：(cellular-oncogene, c-onc) (一) 反转录病毒致癌基因（P294）Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒，在接种给鸡后诱发肉瘤 1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。 1、反转录病毒颗粒结构 长末端重复序列正常的病毒基因癌基因 LTR gag pol env src LTR 调节和启动转录 产生病毒 垮膜蛋白产生病毒表面糖蛋白产生逆转录酶和整合酶2、反转录病毒基因组结构产生p60src蛋白质，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化（P295）3、反转录病毒的复制LTRLTRGAGPOLENVLTRONCLTRGAGPOLENV4、反转录病毒癌基因（v-onc)的起源（P296）目 录断裂基因完整的没有断裂的可读框(二) 细胞转化基因 细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来 。当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化为肿瘤细胞。 1、原癌基因 原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。 原癌基因的特点:广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现； 正常情况下表达水平很低; 被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。原癌基因的分类：根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：●与膜结合的蛋白，如src基因产物；●可溶性蛋白，如mos基因产物；●核蛋白，如myc基因产物。根据原癌基因表达产物的功能，可分为：●蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类）●生长因子类●生长因子受体类● GTP结合蛋白类，如Ras家族●核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族●未知功能类 原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达?癌基因？？ 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。2、原癌基因的激活机制（P302） 原癌基因碱基缺失或单碱基突变基因扩增染色体重排增强子功能使癌基因高效表达蛋白质活性大大提高蛋白质未变化，但总量大大提高与强启动子基因相融合，提高癌基因表达效率（1）点突变（2）LTR（long terminal repeat)插入强启动子（3）基因重排（rearrange)(-)oncogenecancer（4）缺失（Deletion）一些原癌基因5’上游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因表达的能力。Brukitt淋巴瘤中 c-myc因负调控序列缺失或LTR插入而增强表达。 原癌基因基因扩增（5）基因扩增使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。 蛋白质结构未变化，但总量大大提高3、基因互作与癌基因表达（1）染色体构象对原癌基因表达的影响基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。基因领域：基因与基因之间的间隔距离基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。0.3kb - 5kb，最佳间隔距离与两个基因的总长度成正相关。（2）原癌基因终产物对基因表达的调控某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控作用；某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处：①癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式刺激细胞生长；②癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号；③癌基因产物作