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支气管哮喘的表型
杜文,刘春涛“表型(phenotype)”被定义为“由基因和环境相互作用引起的机体可见的特征”[1]。支气管哮喘是一种包含多种临床表型的异质性气道疾病[2],这种异质性在临床、病理、生理等方面均有所体现。2022(Global Initiative for Asthma,GINA)指南全球哮喘防治创议对哮喘的定义做了重要的更新,强调哮喘是一种以慢性炎症为主要特征的异质性疾病,其呼吸系统症状如喘息、气紧、胸闷、咳嗽等随时间不断变化,同时具有可变的呼气性气流受限;对严重哮喘患者,以表型指导治疗是一种有效的策略[3]。了解哮喘的不同表型有助于理解疾病的发病机制、选择最优的个体化治疗方案,具有重要的临床意义[1]。近年来关于哮喘表型的研究已成为引人瞩目的热点,本文对相关研究进展作一综述。1 传统哮喘表型分类法早期,哮喘被分为内源性(非过敏性)和外源性(过敏性)两种表型[4],两者最显著的不同在于过敏性哮喘发病高峰是在儿童时期,而非过敏性哮喘首次发作常在成年时期。当遇到变应原刺激时,外源性哮喘易于急性发作、具有更强的气道高反应性,脱离变应原后外源性哮喘对吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid,ICS)的治疗反应也比内源性哮喘好[5]。另外非过敏性哮喘的气道炎症反应表现出更强的异质性,大多数非嗜酸性粒细胞型哮喘都是非过敏性的[5]。鉴于内源性和外源性哮喘的概念并不准确,特别是所谓内源性因素(如慢性感染)与哮喘的关系并不清楚,这一分类方法基本上已被弃用,但临床上仍然使用过敏性(变应性)和非过敏性哮喘的概念。此后更多的临床指标被用于哮喘表型的分类,如病情的严重程度、急性加重的频率、慢性气流受限的出现、哮喘发病年龄、治疗反应(是否出现激素抵抗)等。另外一些临床特点也用于哮喘的分类,如运动诱导哮喘、经期前哮喘、季节性哮喘、职业性哮喘、阿司匹林诱导型哮喘。这样分类方法虽然不能完全确定明确的病理学机制和治疗反应,但有助于为临床医生提示哮喘发作的诱因。根据气道炎症反应类型进行表型分类仍然是目前研究的热点,通过痰细胞学来研究哮喘表型更有助于了解疾病发病机制、预测治疗反应和未来风险[6- 7],研究显示哮喘患者的炎症类型可分为嗜酸粒细胞型、中性粒细胞型、混合细胞型和寡细胞型。但一项关于中重度哮喘患者诱导痰炎症表型的研究发现,仅有三分之一的患者的炎症表型是稳定不变的[8]。不同年龄的哮喘患者可能有不同的炎症表型,嗜酸粒细胞性炎症在儿童哮喘患者中更为普遍,而中性粒细胞性炎症则更易于出现在老年哮喘[9]。根据哮喘的临床、生理及炎症特点,2022年Wenzel[1]提出了较为系统的表型分类方法。临床生理表型:重症哮喘、易于加重型哮喘、慢性气流受限型哮喘、治疗抵抗型哮喘、早发/晚发型哮喘;触发因素相关表型:阿司匹林或甾体抗炎药物诱导型哮喘、环境变应原诱导型哮喘、职业性过敏物或刺激物诱导型哮喘、运动诱导型哮喘、经期诱导型哮喘;炎症表型:嗜酸粒细胞型哮喘、中性粒细胞型哮喘、寡细胞型哮喘。2022年Handoyo等[10]对针对哮喘表型提出了新的分类方法:过敏/非过敏性哮喘、哮喘前喘息、炎症介质为主型哮喘、阿司匹林敏感型哮喘、运动诱导型哮喘、重症哮喘、易发作型哮喘。可以看出这两种分类系统有一定的重叠。我国研究者根据中国人群的特点,提出了几种新的类型包括:青少年主动吸烟/被动吸烟型哮喘、厨房油烟引起的哮喘、营养不良/营养过剩型哮喘(包括维生素D缺乏型哮喘)、伴发鼻息肉型哮喘[11]。2 统计学方法在哮喘表型中的应用多种统计学方法和数学模型被用于哮喘表型的研究,采用聚类分析(cluster analysis)、主成分分析(principal components analysis) 等统计方法在儿童和成人哮喘发现了一些新的表型[12-13]。2.1 主成分分析与哮喘表型1999年Rosi等[14]对99例哮喘患者行用力通气测试、诱导痰分类计数和组胺激发试验,获得的数据采用主成分分析的方法进行提取,结果发现气道阻塞、嗜酸粒细胞性炎症、气道高反应性是哮喘表型分类的重要指标。2022年Prosperi等[15]纳入382名儿童哮喘患者,选取人口统计学数据、哮喘症状、用药情况、肺功能、气道高反应性、舒张试验、过敏状态等多个指标进行主成分分析,按特征根的值≥1提取出五个主成分,其中第1个主成分包括第1秒用力呼气容积(FEV1)和以往哮喘急性加重情况;第2个主成分包含年龄、IgE、诱导痰嗜酸粒细胞百分比、长效β激动剂(long acting beta-agonist,LABA)的使用、第1秒用力呼气量占用力肺活量的比值(FEV1/FVC);第3个主成分包含鼻炎和环境暴露(烟草、宠物);第4个主成分包括父母过敏状态和烟草暴露;第
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