《基础毒理学》课件-毒理学概述.pptVIP

危险度评价 危险度评价(risk assessment) 是一种定量评定，是毒理学科学与毒理学艺术的结合与发展，可预测化学物在接触人群中引起有害健康效应（即危险）的发生率(参考p159,5d,1h)。 危险度管理 危险度管理（risk management）是指在我们知晓外源性化学物可能对健康的影响后，可以根据化学物与人类生活的密切关系，是否真的不可避免的需要，采取相应管理措施，这称为危险度管理(参考p173,3d,1h;4d,1h)。 危险度交流 危险度交流（risk communication）是个体、群体以及机构之间交换信息和看法的相互过程(参考p175,4d,1h)。 这一过程涉及多层面的可能危险和相关信息，除化学物本身的危险信息外，也包括公众对危险的关注、意见和相应机构的反应，以及国家或相关机构在危险度管理方面发布的法规和措施等。 Dose-Response Relationship: As the dose of a toxicant increases,  so does the response.  2 3 4 0 1 DOSE RESPONSE 0-1 NOAEL 2-3 Linear Range 4 Maximum Response DOSE DETERMINES THE BIOLOGICAL RESPONSE 50 100 LD50 剂量-反应关系曲线的作用 可以证实接触外来化学物引起某种毒效应之间的因果联系; 可以确定引起毒效应的阈剂量(threshold dose)或无作用剂量(no-effect dose or level); 可以计算ED50、TD50、LD50; 可以计算95%可信限和斜率等参数。 二、机制毒理学 机制毒理学(Mechanistic Toxicology)通过对生物整体、器官水平、细胞或亚细胞水平和分子水平的研究来探讨化学物对生物体产生毒作用的细胞、生化和分子机制。 四方面用途: 1、证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用(癌症、出生缺陷等)。 2、验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。 3、设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病。 4、进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。 机制毒理学研究的意义 机制毒理学(Mechanistic Toxicology)通过生物整体、器官水平、细胞或亚细胞水平和分子水平的研究，不但能深入揭示化学物的毒作用部位、性质和过程等基本规律； 可以阐明化学物对生物体有害作用的发生和发展； 对探讨中毒的早期诊断指标和防治措施也有重要意义。 机制毒理学的研究范畴 研究外源性化学物如何进入体内及在体内分布与排泄； 研究外源性化学物如何经各种生物膜进入靶部位； 研究外源性化学物如何与靶分子发生反应引起不良效应。 机制毒理学研究举例（1） 例如，苯和苯乙烯的LC50均为45mg/L，苯的挥发度为苯乙烯的11倍，其中毒危险性要比苯乙烯大得多。 机制毒理学研究举例（2） 关于糖精的故事 糖精动物致膀胱癌但在正常使用情况下对人不会致癌，因为机制研究发现动物致膀胱癌是在极大剂量下糖精沉积在尿中形成结晶所致。 糖精钠 产品名称：糖精钠（糖精） CA登记号：82385-42-0 英文名：Sodium saccharin hydrate;Saccharin soluble hydrate 别名：邻苯甲酰磺酰亚胺钠;可溶性糖精钠 糖精致实验动物肿瘤 有些咖啡店供应的小糖包有类似字样：“This?product?contains?saccharin?which? has?been?determined?to?CAUSE?CANCER? in?laboratory animals。” 关于糖精致癌的记事 糖精的毒理学评价从“可接受的”改变为“不可接受的”和“不肯定的”； 糖精发现于1879年，以后很快就作为一种甜味剂； 早期对糖精安全性的评价 急性毒性低（动物LD50为5~17.5g/kg）; 生物化学上为惰性物质，主要以原型由尿排出； 自愿者每天摄入4.8g（我国规定糖精钠的使用量为0.0025g/kg）达5个月之久，未出现任何不良反应； 1923年和1951年分别进行过两项长期喂饲研究，进一步证实了糖精的安全性。 糖精致癌性的资料 两次致癌试验： （1）先将糖精涂于皮肤，然后涂巴豆油； （2）将装有糖精的石蜡小丸移植到小鼠的膀胱； 评述：这两次所用的染毒途径是不确当的，因糖精是作为食用的。 上世纪60年代进行的糖精致癌试验 上世纪60年代，又进行了多次致癌试验： （1）糖精在一次试验中食物中的剂量达到5%时未发现对肿瘤发病率的影响； （2）糖精在另