《基础毒理学》课件-毒物在体内的过程.pptVIP

二、生物转化酶 外源化学物生物转化酶广泛分布于全身组织，在细胞则分布于几种亚细胞组分。在肝脏及大多数组织中，外源化学物生物转化酶主要位于内质网(微粒体)或脂质的可溶部分(胞浆)，在线粒体、细胞核及溶酶体则较少分布。 反应 胞 浆 线粒体 微粒体 溶酶体 其 他 氧化 ? 醇脱氢酶、醛脱氢酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶、双胺氧化酶 醛脱氢酶、 单胺氧化酶 前列腺素H合成酶、黄素加单氧酶、细胞色素P-450 / ? ? 还原? 偶氮和硝基还原、羰基还原、二硫还原、硫氧化物还原、醌还原 / 偶氮和硝基还原、羰基还原、醌还原、还原性脱卤 / ? 肠道菌群：偶氮 和硝基还原血：羰基还原 水解 酯酶、环氧水化酶 / 酯酶、环氧水化酶 酯酶、 肽酶 血：酯酶、肽酶 生物转化I相反应的亚细胞分布 (一)细胞色素P-450酶系 微粒体细胞色素P-450酶系又称为微粒体混合功能氧化酶(microsomal mixed function oxidasem，MFO)，或细胞色素P-450单加氧酶(monooxygenase)。 细胞色素P—450酶系组成： 主要有三部分 ①血红素蛋白类(细胞色素P-450和细胞色素b5)。 其中细胞色素P-450最为重要，是催化反应的活性中心。 2）第二阶段：乙醛代谢为乙酸 CH3CHO CH3COOH NAD+ NADH ALDH ◆ 第二阶段代谢涉及的主要代谢酶称为乙醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase, ALDH） ◆ ALDH广泛分布于全身器官，在肝细胞内的活性很高。 ◆ ALDH分成6类，与乙醛代谢有关的为ALDH1和ALDH2. ◆ ALDH1存在于细胞质内，而ALDH2存在于线粒体内，已知ALDH2对乙醛的代谢尤为重要。 ◆ ALDH2又有活性型和非活性型两种。 ◆ 非活性型的出现频率具有种族差异，白人黑人少见，日本人近半数。 ALDH2基因型与饮酒强弱的关系 基因型 表现型 日本人发生频率 饮酒强弱 ALDH2*1/*1 活性型（正常型） 约60% 强 ALDH2*2/*1 非活性型（缺损型） 约30% 弱 ALDH2*2/*2 非活性型（缺损型） 约10% 极弱 ◆ ALDH2基因：位于第十二染色体长臂上，至少含有44kb碱基序列的13个外显子组成，编码由517个氨基酸组成的ALDH2的亚单位的基因。 ◆ ALDH2正常型的酶活性为100%，缺损型的酶活性只有0~6%。 ◆ ALDH2活性缺乏是由基因点突变造成的，在第12个外显子的第114碱基由G A,导致第487氨基酸由 Glu:GAA Lys:AAA 3）第三阶段：乙酸的代谢 CH3COOH CO2 + H2O TCA回路 肺呼出 尿排出 ◆ 乙醇在体内的代谢因人而异，一般而言，代谢速度为7～10g/hr/adult ◆ 啤酒一瓶约含乙醇23g，从体内消除的时间需要3小时。 （二）还原反应 1、微粒体还原 主要包括硝基还原、偶氮还原、还原性脱卤。 （1）硝基还原反应： 芳香族硝基化合物如硝基苯，在还原反应过程中先形成中间代谢物亚硝基化合物，最后还原为相应的胺类。 （2）偶氮还原反应： ◆脂溶性偶氮化合物在肠道易被吸收，还原作用主要在肝微粒体以及肠道中进行； ◆水溶性偶氮化合物主要被肠道菌丛所还原，肝微粒体参与较少。 （1）硝基的还原 （2）偶氮的还原 微粒体还原 2、非微粒体还原 如醛类和酮类还原反应，可分别生成伯醇和仲醇。乙醇在氧化还原反应中可经醇脱氢酶催化氧化为乙醛，同时醇脱氢酶也可催化乙醛还原为乙醇，这是可逆反应中相反方向的反应。 （三）水解反应与水化反应 ? 水解反应：水离解为H+和OH-； ? 水化反应：溶于水中的化合物与水分子通过强亲合力相结合的反应，与水解反应的方向相反。 ? 分成酯类水解反应, C-N键水解反应, 非芳族杂环化合物水解反应, 水解脱卤反应, 氧化物水合反应。 ? 酯类水解反应由酯酶催化，分解形成带羧基的分子和醇类。 Ⅱ相反应即结合反应（conjugation）是化学毒物经过Ⅰ相反应代谢后产生或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等极性基团，或化学毒物本身就具有的极性基团与内源性化合物或基团之间发生的生物合成反应 。 结合反应类型 葡萄糖醛酸化 硫酸化 乙酰