《基础毒理学》课件-危险度评价和危险性管理.pptVIP

* * 生物标志物 生物标志物（biomarker） 是机体与环境因子（物理、化学或生物学）的相互作用所引起的可测定的改变，包括环境因子在体内的变化，以及机体在整体、器官、细胞、亚细胞和分子水平上各种生理、生化改变。 * * 生物标志物在危害识别中的作用 生物标志物具有灵敏性和特异性的特征， 能够特异(灵敏)地反映毒物对机体的早期生物学效应， 确定毒物在体内的存在及其所产生损害的性质和程度， 早期发现化学物引起的病理改变， 更有效地发现和掌握疾病发生过程中的分子水平的改变， 不同阶段的分子生物标志物的组合可以详细反映疾病的过程的和因果关系， 监测这些相关的生物标志物的改变，可提供化学致癌机制的重要线索，也为致癌物的鉴定提供有力的参考依据。 * * 二、剂量-反应关系评价 Dose-response Assessment 剂量-反应关系用于定量危险度评定，即通过剂量-反应关系评定确定外源化学物剂量与有害效应发生频率（群体效应率）之间的关系。 剂量一般取决于摄入的化学物的数量（接触水平），即浓度与接触时间的乘积，而效应指最敏感和关键的不良健康状况的变化。 * * Dose-Response Relationship: As the dose of a toxicant increases,  so does the response.  2 3 4 0 1 DOSE RESPONSE 0-1 NOAEL 2-3 Linear Range 4 Maximum Response DOSE DETERMINES THE BIOLOGICAL RESPONSE * * (一) 非致癌效应的剂量-反应关系 非致癌化学物作用于机体产生一般的毒效应，如引起生理生化过程的异常改变、病理组织学的变化，只有达到某一剂量水平时才能发生，因此引起这些毒效应产生的化学物剂量有一个阈值。这些毒效应属于有阈值效应。 剂量-反应关系确立的一个重要任务是测知阈剂量或阈下剂量。 * * 在进行剂量反应关系评定时应明确剂量-反应关系，确定关键效应的阈剂量或阈下剂量，即NOAEL或LOAEL及相应的不确定系数(uncertainty factor，UF),提出安全参考剂量(reference dose，RfD)或参考浓度(reference concentration，RfC) 。 安全参考剂量=关键效应的NOAEL/（不确定系数×修饰系数） RfD=NOAEL or LOAEL/UF×MF RfD的单位：mg/(kg·d) RfD与ADI的值近似 UF=SF(安全系数)或称外推/转换系数(2-1000) 0＜MF＜10 BMD可以替代NOAEL/LOAEL * * 几个概念 参考剂量（reference dose，RfD） RfD在概念上类似于每日容许摄入量（ADI），为日平均接触剂量的估计值。RfD的单位为mg／(kg·d）。 不确定系数（uncertainty factor，UF）即安全系数（SF）。在计算RfD时，应把实验动物的NOAEL或LOAEL缩小一定倍数来校正误差，确保安全。这一缩小的倍数即为不确定系数（UF）或安全系数（SF），又称为外推系数（extrapolation coefficient）或转换系数（transfer coefficient）。 * * 确定RfD时需要考虑的问题 ①首先对人群流行病学调查资料与毒理学动物实验结果进行分析，明确剂量－反应关系，确定NOAEL或LOAEL； ②用NOAEL或LOAEL除以不确定系数UF（可分为标准化不确定系数UFs和修正系数MF），RfD=NOAEL或LOAEL/UF×MF。 * * 影响UF数值的因素 人群中个体敏感性的变异带来的不确定性，最大可取10倍系数。 从实验动物资料外推到人的不确定性，最大可取10倍系数。 从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性，最大可取10倍系数 当以LOAEL替代NOAFT计算RfD时，最大可取10倍系数。 当用于推导的资料库不完整(如受试物种太少，缺乏生殖毒性资料等)，最大可取10倍系数。 * * 如果以上各项均取最大值10，其乘积将达到1,000,000，即100万倍，这个数字显然过大。实际上，美国EPA发表的有阈值化学毒物的RfD中，大多数UF为2～1000。UF太大，说明毒性资料收集的不完全，不确定因素过多，因而计算所得的RfD的精确性也差，缺乏可信度。 * * 基准剂量（benchmark dose，BMD）在计算RfD的公式中，NOAEL或LOAEL是关键参数。 受试验组数、每组实验动物数、各试验组的剂量间隔宽窄、对照组损害效应的发生率高低和实验数据的变异程度等因素的影响，准确性不高。 都只是一个试验