药物设计基本原理和方法.pptxVIP

会计学1 2一、新药开发的两阶段先导化合物的发现（Lead Generation）先导化合物优化（Lead Optimization） 两者相辅相成 NCElead discoverylead optimization第1页/共46页 3先导化合物Lead compound 简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。有独特结构的具有一定活性的化合物是现代新药研究的出发点第2页/共46页 4先导化合物Lead compound A chemical structure or series of structures that show activity and selectivity in a pharmacological or biochemically relevant screen.The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.第3页/共46页 5二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物1 筛选途径2 利用自然界生物资源3 合理药物设计4第4页/共46页 6（1）用药物的副作用开发新药（2）通过药物代谢研究得到先导物（3）以现有突破性药物作先导1、改进和优化已有药物First Strategy: Improvement of existing drugs第5页/共46页 7（1） 用药物的副作用开发新药药物对机体有多种药理作用用于治疗的称治疗作用其他的作用通常称为毒副作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药第6页/共46页 8如:异烟肼(Isoniazid)是抗结核药物，临床发现部分病人服用后出现与结核病人体征不相符的情绪高涨，这引起了医学界的注意。经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例。（1） 用药物的副作用开发新药第7页/共46页 9异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine) 第8页/共46页 10（2）药物代谢研究得到先导物药物研究的先导物选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物第9页/共46页 11百浪多息（Prontosil）磺胺类抗菌药（2）药物代谢研究得到先导物第10页/共46页 12（3）以突破性药物作先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（Prototype Drug）随之出现了大量的“Me-too”药物A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.第11页/共46页 13“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究避开“专利”药物的产权保护的新药研究 比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、成功率高是新药研究的一条重要途径,是由仿制向创制转轨的捷径。第12页/共46页 14Me-too drugH2受体拮抗剂类抗溃疡药第13页/共46页 15二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物1 筛选途径2 利用自然界生物资源3 合理药物设计4第14页/共46页 162、筛选广泛筛选 Extensive screening随机筛选 Random Screening中间体筛选The screening of synthesis intermediates高通量筛选High-throughput screening虚拟筛选 Virtual