药物相互作用与案例分析.pptxVIP

会计学遗传的因素病态环境的因素药物治疗效果的个体差异合并用药？（药物相互作用）第1页/共44页影响药物治疗的因素遗传的因素病态环境的因素PK的个体差异PD的个体差异？合并用药（药物相互作用）第2页/共44页第3页/共44页人肝脏细胞色素 P450 亚型及比例其他CYP2D614%2%CYP2A6CYP3A4%40%CYP2E17%CYP1A213%CYP2C20%催眠镇静药三唑仑, 咪达唑仑抗焦虑药阿普唑仑, 地西泮抗抑郁药米帕明, 阿米替林抗癫痫药卡马西平抗心律不齐药胺碘酮, 利多卡因, 喹尼丁, 普罗帕酮, 丙吡胺Ca拮抗剂硝苯地平, 地尔硫卓, 维拉帕米抗高血脂药辛伐他汀, 西立伐他汀(1997-2001)抗组胺药特非那丁(1985-1998), 阿司咪唑(1988-1999,部分国家)抗溃疡药奥美拉唑抗菌药红霉素, 交沙霉素, 克拉霉素, 罗红霉素免疫抑制剂环孢菌素， 他克莫司激素类药物十一烷酸睾酮, 可的松, 黄体酮, 他莫昔芬, 乙炔雌二醇第4页/共44页由CYP3A代谢的药物药 物抗真菌药（azole类）酮康唑， 咪康唑， 伊曲康唑， 氟康唑CYP3A活性比（与对照比较）利福平3.7-24.0抗菌药（大环内酯类）红霉素， 克拉霉素地塞米松3.4-11.7抗溃疡药西米替丁苯巴比妥4.0-33.0苯妥英5.0-8.0CYP3A的诱导剂（用人肝细胞进行的研究）磺吡酮6.0卡马西平16.0第5页/共44页抑制CYP3A的药物第6页/共44页Ca拮抗剂与伊曲康唑 病例 患者：68岁，女性。高血压。 经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用异曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用异曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。第7页/共44页Ca拮抗剂与伊曲康唑不良反应的机制 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿 钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用。如果血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，出现频率5%以下，也有报道10%以下。这种药物不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高。2）azole类抗真菌药抑制钙拮抗剂的代谢 二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶cytochrome P450中的CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关。而且，CYP3A4的含量及活性存在着很大的个体差异，可达10倍以上，CYP3A4的活性还随着年龄的增长而减弱。第8页/共44页Ca拮抗剂与伊曲康唑 使用时注意事项 由于异曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。由于可能引起过度的降压效果，应尽量避免这些药物的合并用药。 在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意。 第9页/共44页Ca拮抗剂和利福平 病例 患者：72岁，女性。原发性高血压。 经过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长效制剂）治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高压/低压）。为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是，又追加服用α1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg/日到6mg/日递增），血压下降并不十分理想。这时，开始怀疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后血压缓慢下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90mmHg。但是，再次服用利福平后，血压很快又升高。第10页/共44页Ca拮抗剂和利福平不良反应的机制 1） 利福平诱导药物代谢酶CYP 对CYP3A4的诱导作用较大。引起酶诱导后，利福平自身的代谢也加快，与由CYP3A4诱导的药物合并用药的话，后者的代谢促进效果会减弱。 2）二氢吡啶类钙拮抗剂剂和利福平联合应用效果减弱 尼非地平，尼群地平等二氢吡啶类钙拮抗剂，服用后几乎完全吸收，但由于肝脏代谢比例大，因此，生物利用度很低。这类药物的代谢，主要与CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关，而利福平正好可以诱导这种酶。第11页/共44页甲基强的松龙与克拉霉素 病例 患者：27岁，女性。 经过：服用甲基强的松龙24 mg/日治疗激素依赖型哮喘，症状稳定。虽试图减少激素的用量，效果并不好，后因治疗鼻窦炎，服用克拉霉素。合并用药时，