欧盟指导原则 贝叶斯统计在医疗器械临床试验中的应用指南评论.docxVIP

PAGE 6 贝叶斯统计在医疗器械临床试验中的应用指南评论（2006D-0191） Michael Brimacombe, Ph.D. 副教授， 预防医学和社区健康部门， 新泽西医学院- UMDNJ和公共卫生学院- UMDNJ 概述： 贝叶斯方法的使用是可用于临床试验的一组可接受统计方法的有用补充。当前的文档正是从一个“贝叶斯作为一个单独的方法”角度撰写的贝叶斯方法的介绍性概述。贝叶斯方法的实际应用为临床试验提供指导意义，然而其缺乏重点，不够详细并且观点不够公正。我个人不同意使用更小的样本量作为任何临床试验方法的卖点，或者使用贝叶斯定理（在其他领域早已熟知）顺序“更新”来证明“窥视”数据的可能性。如果发生长期随访的不良反应和最初的样本量小，较小的样本量可能将被认为是严重的不足，因此贝叶斯正当性成为批评的目标。 贝叶斯方法（在我看来，有许多贝叶斯统计方法）是类似方法的一个扩展。假定在现实问题中参数集合的似然函数，我们可以（1）将似然函数（模式或最大概率估计，导数或“得分函数”，两个参数值之间对数标度上的差或“概率比”）作为关键量，找到它们抽样分布的频率并获得p值和置信区间；或者（2）通过使用先验分布将似然函数校准为参数空间上的概率密度（后验分布），然后使用一些尺度上结果临界验后的总结来平均出我们不需要的参数（优势比，关于模式的中心间隔等）。贝叶斯方法对应（2）。  在大样本中，中心极限定理在任一种方法中占主导地位，并且通常可获得近似的答案（M.L.E.和后验模型通常非常接近）。值得注意的是，积分（这是真正的求和）将引起中心极限定理，如利率的剩余临界后验变量的效应或“收缩”，因此贝叶斯方法倾向于给出较窄的“置信度”区间。模型中的参数数量可以极大地影响这种收缩效应，并且总是存在“过度拟合”的可能性和简单地通过过度参数化基层模型来增加病例组和对照组之间差异的可能性，这是在贝叶斯方法应用和解释很微妙的困难。 在应用贝叶斯方法中存在的许多难点是微妙的和困难的。当前文件需要强化，以帮助统计人员采用这种方法，其中一些统计人员可能只有在较小的公司进行M.Sc. 水平的培训，处理他们几乎肯定会遇到的问题。我在下面列出了一些难点。  具体评论： 先验的选择是有意义的，因为其用于在模型-数据组合中校准似然函数和相关信息。在本文中，应该有一个表格，给出在临床试验特定环境中的一组特有标准先验（例如，生物等效性）。如果贵公司正在开发一个新的生物分析方法，贵公司难道不会就适当的校准提供谨慎的建议吗？为什么要采用新的统计方法？ 应在所列的差异性中加入一部分“相似性”的内容。频率方法通常适合于贝叶斯方法，并且知道贝叶斯方法什么时候做或不做可能是非常有用的。 值得注意的是，“先验”可能不总是反映现有的观念，相反，可能反映了可能性在最有信息性的情况下（Jeffrey的先验）非信息性的愿望。还应该提及典型的不适当先验以及当有许多参数时的先验选择，其中一些不是彼此独立的。 当采用贝叶斯方法时，证据的意义发生改变。在频率设置中，使用反证法标准的科学方法证明：假设零假设为真，观察到的样本是否与这一假设相矛盾。贝叶斯方法不是真的这样做；而是通过将概率分布直接放置在参数空间中的所有点上来提供更详细的可接受性测量。如何解释赋予空值的权重是一个偏好的问题。贝叶斯因素，后验优势比或只是边缘后部与尾部区域的部分或可信区间是所有的可能性（对于他们的支持者和批评者）。使用哪种方法应该由FDA进行标化。  如上所述，过度拟合和收缩效应可以用于在许多设置中获得更窄的置信区间。这显然可以被滥用。应在标准临床试验中通常使用的统计模型的背景下给出指导，以便在最简单的模型（奥卡姆剃刀）中对数据进行初步分析。我们的目标是使过度拟合最小化。 临床试验有时涉及毒性和非线性模型的其他应用。“先验”很少意味着之前的观念。通常，必须检查重新参数化的问题，先验仅用于获得有用的后验。要使用的先验集通常是相当有限的。重要的是要注意，不是所有的先验–概率组合都将产生有用的后验。 分层模型（在设计研究中的嵌套结构，例如在多地点试验中）是一个挑战。贝叶斯方法可以看作是自然层次的，因此在这个设置中很有用。但不是所有的先验–概率组合产生有用的后验。有统计学家认为在这些设置中寻求“数学上有用的”先验在科学上是不合理的，（所选择的先验可能是唯一产生显著性差异结果的先验）。在这些设置中，什么是概率校准的指导原则？可行性？这不是在现实生活临床试验中认真应用的论据。没有对此的认真讨论。再次，先前选择的标准化（其被视为概率校准）对于在不同实验室中进行或在延长的时间段内重复研究的比较和整合是必要的。  应尽可能要求进行频率分析，作为解释贝叶斯结果的参考点。如上所述，由于概率的共同使用，存在很多重叠。应该比较样本量，并且根据收缩效应