新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现.pptVIP

有效成分--先导化合物 7例慢性肝炎的试验，疗效较好 为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物 第五十九页，共一百一十二页。 五味子丙素 在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用 含量仅占0.08% 第六十页，共一百一十二页。 五味子丙素的全合成 为确证其化学结构 确证了五味子丙素的结构为五味子丙素α体 不是最初认定的结构 后命名为五味子丙素γ体的结构 进行药理研究 第六十一页，共一百一十二页。 初步的药理研究 五味子丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研究（10步） 把全合成中得到的中间体和类似物共31个，进行初步的药理研究 第六十二页，共一百一十二页。 药物合成的中间体作为先导物 γ体 α体 第六十三页，共一百一十二页。 次甲二氧基与降酶作用有关 有16个化合物表现出肯定的降酶活性 苯环上有次甲二氧基的有效物质占15个 第六十四页，共一百一十二页。 进一步的研究 选择五味子丙素γ体的中间体联苯双酯及二苯乙烯作了进一步的研究 通过临床比较，放弃了二苯乙烯 × 第六十五页，共一百一十二页。 得到新药 联苯双酯，发展为保肝药物 化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒性 尽管生物活性不是最高 于八十年代初在我国上市，供临床使用 第六十六页，共一百一十二页。 研究开发历程 1970 1975 1980 1985 1990 1995 载入中国药典 开始研究五味子 临床试用 合成联苯双酯并发现该化合物的保肝作用 研制滴丸成功 上市 第六十七页，共一百一十二页。 Lead discovery 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物 药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运及筛选发现的先导物 第六十八页，共一百一十二页。 组合化学（Combinatorial chemistry）的方法产生先导物 在上世纪八十年代初，科学家提出一种新药研究的新思路，即对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选，这一方法现叫做组合化学(Combinational Chemistry)。 组合化学化合物库的构建是将一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。 第六十九页，共一百一十二页。 组合化学（Combinatorial Chemistry） 传统化学合成… 组合化学合成… 第七十页，共一百一十二页。 苯并二氮卓类化合物组合化学合成 第七十一页，共一百一十二页。 Lead discovery 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物 药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运及筛选发现的先导物 第七十二页，共一百一十二页。 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 合理药物设计（Rational drug design） 合理药物设计是依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点，再参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来量体裁衣的设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的新药，这样设计出来的药物往往具有活性强、选择性高和副作用小等特点。 Structure-based drug design Mechanism-based drug design 第七十三页，共一百一十二页。 Structure-based drug design 了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提 大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法并用 数据库搜寻 分子碎片连接 从头构建 第七十四页，共一百一十二页。 Mechanism-based drug design GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸（Vigabatrin） 蛋白酶的过渡态类似物抑制剂 第七十五页，共一百一十二页。 GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin（氨己烯酸，抗癫痫药） γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统内的主要抑制性递质。GABA的降解主要由GABA转氨酶(GABA-T)催化，脱氨基生成琥珀酸半醛，再经琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)催化生成琥珀酸，进入三羧酸循环。 第七十六页，共一百一十二页。 γ-氨基丁酸(GABA)的降解 γ-氨基丁酸 琥珀酸半醛 琥珀酸半醛脱氢酶 琥珀酸 GABA转氨酶 L-谷氨酸 L-谷