《分子生物药剂学》第4章 药物代谢酶的作用.pptxVIP

第四章药物代谢酶的作用;第一节 概述;药物体内代谢的意义; 一种药物的作用时间、作用强度和个体敏感性的变异常常与其代谢性质有关。对于治疗指数窄的药物，这些变异可导致不良反应和毒性。基于代谢的“药物-药物相互作用”是导致药物不良反应的重要原因。药物对代谢酶的诱导或抑制作用，可引起药效的放大或失效。因此，具有以上代谢性质的药物，其临床使用受到了严重的限制。 因此，药物代谢的原理与规律，对于设计合理的给药途径、给药方法与剂型、给药剂量以及指导临床用药等都具有重要意义。;第二节 药物代谢途径;一、I相代谢;CYP450酶催化的反应：氧化、硫化、芳环羟基化、脂肪族羟基化、N-脱烷基化、O-脱烷基化和脱氨反应。 氧化反应 主要的反应之一，将1个或更多的氧原子引入母药。 CYP450介导的氧化反应化学式如下所示：;还原反应 与二级酶系统（即NADH细胞色素-b5还原酶系统或NADPH细胞色素-c还原酶）相关，对芳香族的硝基、亚硝基、偶氮和N-氧合物的代谢很重要。酯类和酰胺类化合物的水解也主要是通过CYP450酶实现的。;（二）其他能够代谢内源性分子和外源性物质的I相酶 含黄素的单氧酶、单胺氧化酶、钼羟化酶 、醇脱氢酶、醛脱氢酶、醛酮还原酶、NADPH醌还原酶和水解酶。;二、II相代谢;（一）尿苷 5′-二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶 (UGTs) 葡萄糖醛酸化是药物II相代谢的主要途径：结合后的产物亲水性增加，易于从身体中排出。 人体中已识别的4个UGTs家族：UGT1、UGT2、UGT3和UGT8。 UGTs可代谢多种化合物并且其底物也可彼此重叠。 表达：UGTs在各种器官均有表达，常在肝脏和肠道中高表达。 ;（二）磺基转移酶 (SULTs) 催化3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸酯（PAPS）与目标化合物中N、O或S原子的反应。 可代谢物质：多种内源性化合物（类固醇、儿茶酚胺、5-羟色胺、类二十烷酸和视黄醇等）以及外源性化合物。 表达：人体中几乎每个器官都可以表达SULTs，最常见于肝脏、肠道、乳腺、肺、肾上腺、肾脏、血细胞、大脑和胎盘。;（三）N-乙酰转移酶 (NATs);（四）谷胱甘肽-S-转移酶 (GSTs);（五）儿茶酚-O-甲基转移酶 (COMTs);第三节 胃肠道???谢;一、肠道转运体;二、肠道代谢酶和转运体在药物处置中的偶联;（一）药物同时是外排转运体和I相代谢酶的底物;（二）药物是II相代谢酶底物其代谢物/药物本身是外排转运体的底物;（三）肠道循环和肝肠循环;三、肠道微生物群对药物代谢的影响;（二）肠道微生物群影响药物代谢的机制;1、通过分泌酶起代谢作用;2、细菌通过进化出转运体影响药物疗效;3、肠道微生物产生的代谢物干扰药物代谢过程;4、肠道菌群引起宿主药物代谢酶及相关转运体的基因改变;第四节 影响药物代谢的因素;（三）年龄 新生儿：肝脏尚未发育成熟，药物代谢酶系统尚未发育完全，某些酶甚至完全缺失。 老年人：肝脏重量减轻，肝细胞数量减少，肝血流量减少，且肝微粒体酶活性降低。 （四）性别 对药物代谢的影响主要受激素的控制。 （五）妊娠 妊娠期雌性体内激素平衡、血液中肽和甾体类激素的水平、机体的代谢能力发生巨大变化。 ;二、病理因素;（二）肾脏疾病 肾脏是药物及其代谢产物排泄的主要器官。 肾功能不全时，主要经肾排泄的药物的半衰期会延长。 除了肾功能本身的原因外，肾脏疾病如慢性肾病也会造成肝肠代谢酶活性降低或数量减少。;三、药物因素 （一）给药途径及剂量 药物的给药途径不同，影响其代谢的代谢酶种类、数量以及反应类型等。 例：水杨酰胺口服时血药浓度-时间曲线下面积比静注时小得多。 体内药物代谢酶含量是有限的，故存在饱和现象。若给药剂量达到一定水平，药物代谢酶达到饱和，药物在体内的代谢动力学往往呈现非线性特征。血药浓度将急剧上升，代谢速度却不相应增加，导致半衰期明显延长，可能出现中毒现象。 ;CYP450酶表达和活性的调节 CYP450诱导剂：使某些药物的清除↑，药物暴露↓，疗效↓。 例：利福平和苯巴比妥是CYP450诱导剂，会增加CYP3A底物——钙调磷酸酶抑制剂以及哺乳动物雷帕霉素靶向抑制剂的代谢。 CYP450抑制剂：使CYP450酶底物的血药浓度↑↑，引起中毒。 例：CYP450酶的抑制剂包括唑类抗真菌药物、HIV蛋白酶抑制剂和某些丙型肝炎病毒（HCV）药物。若与唑类抗真菌药物和蛋白酶抑制剂同时给药的话，会使得这些药物的清除速率减慢。 ;（二）药物代谢酶的诱导 酶的诱导：某些化学物质能使某些药物代谢酶生成量增加，或者活性增高，从而促进自身或其它药物的代谢。 酶诱导剂：具有酶诱导作用的化学物质。目前已知的酶诱导剂主要包括苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等。 酶的诱导作用是机体组织对外源物刺激