《分子生物药剂学》第6章 药物相互作用的分子机理.pptxVIP

第六章 药物相互作用的分子机理目录1.基于药代动力学的药物相互作用的分子机理2.基于药效学的药物相互作用的分子机理一、主要通过影响吸收的药物相互作用的分子机理（一）、外排性转运体1. P-糖蛋白2. 多药耐药蛋白3. 乳腺癌耐药蛋白 1.P-糖蛋白P-糖蛋白的外排作用削减了药物进入组织的量，同时增加了药物从肝细胞、肾小管及肠上皮细胞的外排量。抑制P-糖蛋白的药物丙戊酸钠抑制P-g活性辛伐他汀抑制P-g活性氟伐他汀浓度依赖性抑制P-g活性替米沙坦抑制P-g外排功能吲哚美辛抑制P-g活性褪黑素抑制P-g外排功能2.多药耐药蛋白MRP2与药物体内转运联系最为密切，主要分布于胆管、肾小管、肝细胞核肾近端小管，介导结核性有机阴离子型化合物转运，也会和药物发生相互作用。3.乳腺癌耐药蛋白（BCRP）是一种重要的外排转运体，主要通过将各种外来毒性物质和内源性底物泵出细胞起到保护机体的作用。BCRP抑制剂主要是通过抑制其ATP酶活性、与底物发生竞争性或在特定的结合位点抑制特定底物的外排等发挥作用。（二）、摄入性转运体1.有机阴离子转运体2.有机阳离子转运体3.寡肽转运体1.有机阴离子转运多肽多分布于肝脏和肾脏，参与药物的肝肾消除过程。例：研究表明，葡萄、橘子和苹果在一定程度上能抑制OATPs介导的非索非那定的肠细胞吸收。有机阳离子转运体（OCTs）主要分布于肝脏、肾脏，主要是将有机阳离子由细胞外液转运到细胞内。维拉帕米作为选择性OCT1抑制剂，与二甲双胍合用时可降低二甲双胍的肝内摄取，影响其肝内效果。3. 寡肽转运体寡肽转运体介导转运二肽、三肽的驱动力是小肠上皮细胞刷状缘膜Na+/H+交换转运蛋白产生的向细胞内质子梯度差，其对蛋白水解的二肽、三肽的肠道吸收发挥着重要的作用。二、主要通过影响分布的药物相互作用的分子机理1、血浆蛋白HSA分子可分为 I、Ⅱ、Ⅲ三个结构域，每个结构域又有A、B两个结构亚域。HSA主要有位点I、Ⅱ两个疏水腔组成的药物结合位点，分别位于ⅡA、ⅢA。域ⅢA的转动更接近蛋白质表面，更容易暴露于溶剂中，活性较大，许多小分子优先结合于位点Ⅱ，结合药物通常为酸性或电负性的小分子。3.蛋白结合与药物相互作用血清白蛋白（HSA）蛋白结合与药物体内分布药物血浆未结合药物 / %V / (L/kg)布洛芬10.14萘普生20.09华法林30.10呋塞米40.20药物的血浆蛋白结合率即血液中与蛋白质结合的药物占总药量的百分数。一般来说，药物与血浆蛋白的结合是可逆的。3.蛋白结合与药物相互作用1.蛋白结合于药物相互作用同时应用两种或两种以上的药物是，这些药物会竞争血浆蛋白结合位点。结合率高的药物与另一种药物竞争，将其置换为游离型，引起该药药理活性的增强。三、主要通过影响代谢的药物相互作用的分子机理1. 酶诱导作用的药物相互作用药酶活性增加，促使药物代谢加快，导致药物的血浆水平降低，使机体对药物的反应性减弱，从而降低其疗效。2. 酶抑制作用的药物相互作用酶抑制剂若与其他药物合用，由于药酶受到抑制，药物代谢减慢，导致药物血浆水平升高，可引起毒性反应。四、主要通过影响排泄的药物相互作用1. 肾脏排泄 药物排泄的相互作用主要指药物经申排泄过程中肾小球滤过、肾小管重吸收和主动排泄的相互作用。转运蛋白广泛表达与肾脏，在肾脏分泌和许多内源性或外源性物质的重吸收中起着重要作用。2.胆汁排泄血胆汁酸胆红素NTCPOATPsMPR3.......BSEPMDR1MDR2MDR3......摄取分泌汇合排泄食物刺激排入胆汁胆囊小肠肝门静脉第二节 基于药效学的药物相互作用的分子机理一、药效学协同方面的药物相互作用的分子机理相加作用是指两种性质相似或相同的药物联合使用所产生的效应等于或接近两药分别应用所产生的效应之和，即1+1=2。例：氨基糖苷类抗生素的庆大霉素与肌松药筒箭毒碱等非去极化型药物联合使用，会增强肌肉松弛，重者可产生呼吸麻痹。一、药效学协同方面的药物相互作用的分子机理协同作用，又称增效作用，指两种或两种以上的药物在机体相互作用而产生大于单独使用时效应的总和，即1+12。例：心绞痛患者在临床给药中普遍认为β受体阻滞剂和硝酸酯类合用最佳，既可以减少硝酸酯类药物的用量，又能降低硝酸酯耐受性的产生风险。二、药效学拮抗方面的药物相互作用的分子机理1.生理性拮抗作用（physiological antagonism）是指两个激动药分别作用与生理作用相反的特异性受体。这两种作用具有相反的作用，合并用药后作用相互抵消。例：噻嗪类利尿药的升血糖作用可以对抗胰岛素或口服降血糖药的降血糖作用。二、药效学拮抗方面的药物相互作用的分子机理2.药理性拮抗作用主要指受体上的阻断作用。当一种药物与特异性受体结合后，阻滞激动剂与其结合。在受体水平上，一种药物可能比另一种药物具有更大的亲和