抗肿瘤药物的肝脏毒性及治疗策略.pptxVIP

抗肿瘤药物的肝脏毒性及治疗策略第1页/共59页第2页/共59页抗肿瘤药物的肝脏毒性及治疗策略第3页/共59页肝功能的评价转氨酶：敏感反映肝细胞的破坏情况。丙氨酸氨基转移酶（ALT） 0-40IU/L浓度：肝脏中最高对肝脏疾病而言，ALT比AST特异性更高。但ALT仍缺乏特异性，有多种原因能造成肝细胞膜通透性的改变，如：疲劳、饮酒、感冒甚至情绪因素等等。上述原因造成的转氨酶增高一般不会高于60个单位，转氨酶值高于80个单位就有诊断价值，第4页/共59页肝功能的评价天冬氨酸氨基转移酶（AST） 0-37 IU/L 浓度：心肌、肝脏、骨骼肌临床一般常作为心肌梗塞和心肌炎的辅助检查。当谷丙转氨酶(ALT)明显升高，谷草(AST)／谷丙(ALT)比值1时，就提示有肝实质的损害。肾功能衰竭会造成AST（而不是ALT）的假性降低。大多数肝脏病变可导致转氨酶浓度升高，但转氨酶的测量值与肝细胞坏死的程度并不成正比。 第5页/共59页肝功能的评价碱性磷酸酶（ALP）：是催化有机磷酯水解的一组酶。30-90u/L分布于多个脏器，血清ALP主要来源于肝脏、骨骼和肠道。肝胆疾病引起ALP升高的原因可能是肝细胞破坏致其释放入血，或胆道淤积使各脏器产生的ALP无法分泌排泄，反流入血而引起ALP明显升高。第6页/共59页肝功能的评价ALP升高主要用于淤胆的诊断。约75%胆汁淤积的患者ALP升高至正常上限(ULN)的4倍以上；各种肝脏疾病均可能导致ALP升高至3倍水平，这种水平的升高缺乏特异性，有时也见于无肝脏受累的其他疾病；单纯ALP升高或与转氨酶升高不匹配，见于胆结石或肿瘤引起的部分胆道梗阻、淤胆型肝病的早期及肝外疾病。第7页/共59页肝功能的评价血清中的胆红素大部分来源于衰老红细胞被破坏后产生出来的血红蛋白衍化而成。在肝内经过葡萄糖醛酸化的叫做直接胆红素，未在肝内经过葡萄糖醛酸化的叫做间接胆红素，二者的和就是总胆红素。总胆红素的正常值为1.71－17.1μmol/L(1－10mg/L)直接胆红素的正常值为1.71－7μmol/L(1－4mg/L)。　间接胆红素的正常值为1.7-13.7μmol／L。第8页/共59页肝功能的评价当血清总胆红素有很大增高时，人的皮肤、眼睛巩膜、尿液和血清呈现黄色，故称黄疸。当肝脏发生炎症、坏死、中毒等损害时均可以引起黄疸，胆道疾病及溶血性疾病也可以引起黄疸。一般来说小于34μmol／L的黄疸，视诊不易察出，称为隐性黄疸；34～170μmol／L为轻度黄疸；170～340μmol／L为中度黄疸；＞340μmol／L为高度黄疸。完全阻塞性黄疸 340～510μmol／L；不完全阻塞者为170～265μmol／L；肝细胞性黄疸为17～200μmol／L；溶血性黄疸＜85μmol／L。第9页/共59页肝功能的评价以直接胆红素升高为主常见于原发性胆汁型肝硬化、胆道梗阻等。以间接胆红素升高为主常见于溶血性疾病、新生儿黄疸或者输血错误等。肝炎与肝硬化病人的直接胆红素与间接胆红素都可以升高。 第10页/共59页肝功能的评价谷氨酰转移酶（GGT）在反映肝细胞坏死损害方面不及谷丙转氨酶（ALT），但在黄疸鉴别方面有一定意义。健康人血清中GGT水平甚低（小于40单位）。白蛋白及凝血时间：反映肝脏的合成能力。 第11页/共59页肝损伤的发生机制免疫介导的肝损伤：药物作为抗原或半抗原进入体内后, 激活体内的细胞免疫和体液免疫系统, 通过淋巴因 子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒以及免疫复合物损害肝脏, 导致胆汁淤积和肝细胞坏死。 第12页/共59页肝损伤的发生机制免疫介导的肝损伤的特点：服药开始后5-90d及离最后一次用药15d之内出现肝功能障碍。首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸。发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）或白细胞增加。药物敏感试验为阳性，血清中有自身抗体。多数情况下不需肝脏活检，然而在需要排除其他肝损伤病因，至今未知肝毒性药物的损伤等级情况下可进行肝活检。第13页/共59页肝损伤的发生机制代谢异常引起的肝损伤: 遗传多态性导致药物代谢酶的活性降低, 使药物原型和中间代谢产物增加, 通过直接毒性作用损伤肝细胞; 干扰肝细胞内的代谢过程, 导致肝内胆汁淤积、脂肪变性和坏死, 或直接破坏肝细胞的基本结构, 导致细胞外漏。药物本身的毒性影响肝实质摄取干扰肝及有机阴离子的转运和排出第14页/共59页药物性肝损伤机制示意图第15页/共59页药源性肝损害的分型急性肝损害：首次发病或肝功能持续时间在半年以内。 肝细胞型：ALT上升至正常值2倍以上ALT/ALP≥5肝内淤胆型：ALT/ALP≤2混合型：ALT、ALP均升高，2≤ALT/ALP≤5第16页/共59页药源性肝损害的分型慢性肝损害：两次发病或持续时间大于半年。慢性肝炎型慢性肝内