PDE5抑制剂与黑色素瘤风险的相关性研究进展.docxVIP

? ? PDE5抑制剂与黑色素瘤风险的相关性研究进展* ? ? 陈红英 许乃馨 黄引 曹德宏 董强 综述 魏强 审校 (1.四川大学华西医院公共实验技术中心，四川 成都 610041；2.四川大学华西医院泌尿外科·泌尿外科研究所，四川 成都 610041) 黑色素瘤是一种好发于皮肤的恶性肿瘤，来源于黑色素细胞[1-3]。近年来，黑色素瘤的发病率持续增加[4]，全世界每年约有20万新发病例，中国每年新发病例约2万例[5]。黑色素瘤恶性程度高, 侵袭性强, 是死亡率最高的皮肤癌类型[6-7]。在诊断为早期黑色素瘤的患者中，约20%会发生难以治疗且预后不良的转移。转移性黑色素瘤5年生存率仅为10%, 中位生存期小于10个月[8-9]。 既往研究认为，黑色素瘤的主要风险因素包括阳光照射、家族史、痣、年龄、浅肤色、红发等[10-12]。近年来，部分基础研究表明5型磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase type 5 inhibitor, PDE5抑制剂)也可能导致患者发生黑色素瘤的风险增加[13-15]。此外，许多临床研究也对PDE5抑制剂和黑色素瘤发病风险的相关性进行了评估，但研究结果尚存争议[16-19]。本文对PDE5抑制剂与黑色素瘤的相关性研究现状进行综述，为PDE5抑制剂与黑色素瘤的进一步研究提供理论基础。 1 PDE5抑制剂 PDE5抑制剂，包括西地那非、伐他那非和他达拉非等，是广泛应用于临床治疗勃起功能障碍(Erectile dysfunction, ED)的一线药物[20-22]。近年来随着人口平均寿命增加，ED总体患病率显著上升[23]，预计2025年全球将有超过3亿男性受该疾病的困扰[24]。在美国，超过1800万男性使用过PDE5抑制剂，且20岁以上男性中PDE5抑制剂使用率达20%[25]。 PDE5抑制剂通过提高阴茎海绵体细胞中环磷鸟嘌呤核苷(cGMP)的浓度来改善勃起反应。在性刺激后，NO从阴茎海绵体神经元突触中释放，进入平滑肌细胞导致鸟苷酸环化酶激活，此酶催化cGMP的合成，引起阴茎海绵体血管扩张，进一步增强了NO舒张血管的作用，导致阴茎充血发生勃起[26]。5型磷酸二酯酶(PDE5)是阴茎海绵体组织中含量最高的磷酸二酯酶，可催化降解cGMP。PDE5抑制剂主要通过选择性抑制PED5的活性，减少cGMP降解，从而引发和维持男性勃起反应[27-28]。PDE5除了分布于阴茎海绵体外，还广泛分布于肺、胰腺、大脑、血管平滑肌细胞、血小板、骨骼肌细胞以及心肌细胞[29-31]。因而PDE5抑制剂还可作为治疗肺动脉高压的一线用药，改善患者呼吸困难症状。Yanagisawa 等[32]报道，西地那非可显著提高肺动脉高压患者的存活率并改善其生存质量，但PDE5抑制剂也可引起头痛、颜面潮红和鼻炎等常见不良反应。 2 PDE5抑制剂影响黑色素瘤的生物机制 W. Clark等[33]通过对50名黑色素瘤患者进行组织病理学研究，发现长期使用PDE5抑制剂的两名患者瘤体血管显著扩张，PDE5抑制剂可能在黑色素瘤的生长侵袭过程中起到一定作用。黑色素瘤增殖侵袭的生物学机制十分复杂，信号通路RAS/RAF/MEK/ERK通路(又称MAPK通路)在其中发挥关键作用[34]。RAS为小 GTP 蛋白连接膜结合配体，可激活下游的RAF蛋白激酶，RAF磷酸化后又可激活蛋白激酶 MEK，MEK进一步磷酸化并激活 ERK，该通路可调控细胞的增殖、分化和凋亡等多种生理过程。多项研究证实，在黑色素瘤细胞中，MAPK通路被过度激活，90%患者黑色素瘤细胞存在ERK的过度活化，其中70%是由于RAF基因中的BRAF基因突变所导致的[35-37]。Liang等[38]进行了小干扰RNA降低黑色素瘤细胞BRAF基因表达活性的研究，研究结果发现敲除BRAF基因，在体外可抑制黑色素瘤细胞的迁移侵袭能力，而在小鼠体内可抑制黑色素瘤的肺转移。Arozarena等[13]的研究进一步明确了BRAF致癌基因的作用机制，BRAF基因突变导致PDE5基因表达下调，PDE5的生成减少，导致cGMP增加，从而诱导细胞内Ca2+浓度升高，增加了肌动蛋白-肌球蛋白的收缩性并诱导侵袭，导致黑色素瘤细胞对肺的定植增加。Dhayade等[15]的研究发现，鼠和人黑色素瘤细胞中存在cGMP-cGKI信号级联反应，该通路活化后以p44/42 MAPK依赖性的方式促进黑色素瘤细胞生长迁移。此外，他们发现给予小鼠西地那非可促进现有黑色素瘤的生长。这支持了Feil R的理论[39]，即在cGMP通路中抑制PDE5会加快黑色素瘤细胞的增殖。Zhang等[14]的研究发现PDE5抑制剂可促进黑色素合成。然而，黑色素可能会加剧黑色素瘤的发展，这也进一步支持了PDE5抑制剂与黑色素瘤风