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健康受试者口服非布司他片的药代动力学研究 非布司是一种新型有效的非欧唑酮酪氨酸酶选择性抑制剂，适用于疼痛、风疹和非欧唑酮钠血清素的治疗。 材料、对象和方法 1 苏州工艺及药物 非布司他片,规格: 每片40 mg,批号: 1206011,苏州长征 - 欣凯制药有限公司生产; 4 - 羟基甲苯磺丁脲,美国Sigma公司生产。 API 4000 LC - MS / MS液质联用仪,美国AB公司产品。 2 病例选择及资料来源 本研究经上海中医药大学附属曙光医院医学伦理委员会批准。受试者签署知情同意书。 入选健康受试者24人,男女各半。12名男性受试者年龄为( 23. 58±2. 27) 岁,体重为( 65. 83±5. 11) kg,体重指数为( 21. 93±0. 99) kg·m 3 多次给药试验 方案按单剂量、随机、平行、开放研究设计。24名健康受试者按体重和性别随机分成2组,每组12人,单次给药40,80 mg及多次给药40 mg试验,多次给药试验: 40 mg组的12名受试者单次试验后,口服非布司他片每天40 mg,连服7 d。单次给药试验采血点为给药前( 0 h) 及给药后0. 25,0. 50,1. 00,1. 50,2,3,4,6,8, 10,12,16,24 h,由静脉采血4 m L,置肝素化离心试管中。多次给药试验在连续给药的第5,6,7次给药前10 min采集谷点血样,第7次给药后再按单次给药的采血点采血。采集的血液样品立即以3500 r·min 4 高压约束测试 色谱条件色谱柱: C 质谱条件电喷雾离子源( 负离子模式) ,气帘气体: 172 k Pa,离子源气体GS1: 345 k Pa,离子源气体GS2: 345 k Pa,离子喷射电压: - 4500 V,温度: 400℃。非布司他和4 - 羟基甲苯磺丁脲质荷比分别为m/z 314. 8→270. 9,m / z 284. 9→185. 9,去簇电压( DP) 分别为 - 49. 12,- 65. 84 V; 碰撞能量 ( CE) 分别为 - 12. 18,- 23. 80 V,碰撞室射出电压 ( CXP) 分别为 - 5. 99,- 12. 20 V。 血浆样品处理加入100μL血浆样品至离心管,涡旋混匀30 s,加含内标4 - 羟基甲苯磺丁脲乙腈溶液500μL,以1. 6×10 5 精密度与回收率配制成浓度,精密度与回收率,精密度与回收率浓度为10. 专属性在本试验条件下,非布司他和内标的保留时间分别约为3. 1,1. 8 min。结果表明,色谱峰峰形良好,血浆中的内源物质不干扰测定。 标准曲线和定量下限取空白血浆加入适量不同质量浓度的非布司他标准液配制成浓度为1. 00, 2. 50,10. 0,50. 0,250,1000,5000 ng·m L 精密度与回收率配制质量浓度为2. 00,50. 00, 4000. 00 ng·m L 配制质量浓度为2. 00,50. 00,4000. 00 ng·m L 基质效应取空白血浆0. 1 m L置于离心管中, 混匀30秒,加入乙腈500μL,涡旋3 min,以1. 6×10 稳定性低、中、高浓度非布司他储备液 - 20℃保存2个月、血浆样本在室温放置4 h、处理后冷藏放置24 h、- 20℃反复冻融3次、- 20℃冰箱放置1个月均稳定。 6 统计处理 用Win Nonlinue4d1 结果 1 生高度降低血药浓度 多次给药组1名受试者最后1次服药后即发生呕吐,血药浓度无法测出,故被剔除。12名单次和11名连续口服非布司他片40 mg患者的血浆浓度 - 时间曲线,见图1。 2 药代动力学参数 12名受试者单次口服非布司他片40,80 mg,11名受试者多次口服非布司他片40 mg后的药代动力学参数,见表2。 6名男性和6名女性健康受试者单次口服40 mg的C 各6名男女性健康受试者单次口服非布司他80 mg的C 3 血清尿酸下降 受试者试验过程中各项生命体征均正常,试验过程中未发生不良事件。12名受试者单剂量口服非布司他片80 mg后血清尿酸下降22. 11% ,11名受试者口服非布司他片每日40 mg,连续服用7 d,血清尿酸下降37. 47% 。 c组不同给药量和用药情况 本研究建立了LC - MS /MS法测定血浆非布司他浓度,用乙腈沉淀蛋白法测定,最低定量下限为1 ng·m L 健康受试者口服非布司他片40 mg和80 mg后非布司他的C 健康受试者单次口服40,80 mg的C 11名受试者口服非布司他片每日40 mg,连续服用7 d,血清尿酸下降37. 47% ; 12名受试者单剂量口服非布司他片80 mg后血清尿酸下降22. 11% ,说明非布司他片有降低健康人血清尿酸作用,与文献报道一致 受