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局部麻醉药物的临床应用 疼痛是许多疾病的共同临床表现之一。在美国每年因疼痛导致的医疗费用及劳动力丧失所致总经济损失高达1 000亿美元。2009年, 全球疼痛治疗市场总价值达500亿美元 局部麻醉药是芳香基和胺基通过酯键或酰胺键连接而成的一类化合物。局部麻醉药产生神经阻滞的作用机制尚未完全阐明, 目前主要存在3种相关学说。其一为受体部位学说, 即生理条件下局部麻醉药以中性的自由碱基形式和带正电的离子形式2种类型同时存在, 局部注射后, 中性碱基形式的分子由注射部位渗透进入神经细胞内部, 由于细胞内部p H值降低, 正离子形式的分子含量增加, 与钠离子竞争钠通道受体, 通过减少活化的通道数量、减少开放通道的离子流、抑制通道从静息转化为开放状态以及减弱动作电位上升的幅度和速度, 从而阻断经外周神经上传的有害刺激信号达到脊髓或大脑, 达到止痛的目的。其二是表面电荷学说, 即局麻药分子的亲脂部分与神经纤维的脂溶性细胞膜形成非特异性结合, 而分子另一侧带正电荷的部分 (即质子化的胺) 积聚在细胞膜外, 这样即使局部麻醉药不进入细胞, 也能使细胞膜外积聚足够的正电荷, 从而在不改变细胞静息电位的前提下提高跨膜电位, 造成去极化, 不能达到阈电位, 从而产生生物学活性。但该学说并不能解释中性局麻药如苯佐卡因的作用机制。其三为膜膨胀学说, 即疏水性的局麻药分子引起细胞膜膨胀, 导致膜结构改变, 使钠通道变窄, 从而阻止动作电位的传导。相应地, 膜膨胀学说只能解释中性局部麻醉药分子的作用机制。 局部麻醉药阻止伤害性刺激上传到中枢神经, 其效果确切, 不容易出现中枢易化、疼痛过敏等情况。另外由于局部用药的给药方式, 血药浓度低, 在无意外入血的情况下, 全身性副作用少。因此, 局部麻醉药不失为一种较好的疼痛治疗手段。但现有的临床常用局部麻醉药的作用时间有限, 单次给药的镇痛时间通常不超过8 h 长效局部麻醉药的研发方向主要有:向传统局部麻醉药中加入增效剂、神经周围持续泵注药物、使用具有控制释放功能的材料载体、其他类型的钠通道阻滞剂、开发全新化合物等。本文对以上长效局部麻醉药物的研究进展作一综述, 旨在为相关科学进一步研究和更为合理地指导临床麻醉实践提供参考。 1 在传统的局部麻醉剂中添加增效剂 1.1 扩张血管的作用 向局部麻醉药中加入α肾上腺素受体激动剂 (α-adrenergic agonists) , 如低浓度肾上腺素、去甲肾上腺素、麻黄素等, 可延长其作用时间。局部注射麻醉药后, 部分药物分子扩散进入血管而无法作用于外周神经而产生麻醉作用, 并且除可卡因外, 绝大多数局部麻醉药均有扩张血管的作用, 从而使进入血管的药物增多, 而留在神经附近的药物减少。α肾上腺素受体激动剂通过收缩血管, 减少进入血液循环的局部麻醉药物分子数量, 增加作用部位的药物数量, 从而增强麻醉效果。由于局部麻醉药的全身副作用与血药浓度水平有关, 因此减少血管吸收可减缓血药浓度上升的速度和程度, 减少全身副作用。但是血管收缩药延长局部麻醉作用时效的程度有限, 并不能从根本上达到长效麻醉的目的。 可乐定是一种相对选择性α 1.2 类药物 吗啡、芬太尼、舒芬太尼以及曲马多、丁丙诺啡等阿片类药物均可增强镇痛效果, 减少局部麻醉药的用量 1.3 d-agt-rece 硫酸镁是N-甲基-D-天冬氨酸受体 (N-methyl-D-aspartate receptors, NMDA受体) 拮抗剂, 早在20世纪就已被用于鞘内镇痛。关于硫酸镁是否为局部麻醉药物的增效剂仍有争议。Akutagawa等 1.4 阻滞时间的确定 局部麻醉药中加入少量地塞米松也被证实可以延长神经阻滞时间。Persec等 其他药物, 诸如丁丙诺啡、可乐定、曲马多、镁剂等与局麻药联用也能产生满意的延长阻滞时间的效果, 其具体的延长时间为3~15 h 1.5 局部麻醉药物的起效时间 碳酸氢钠通过增加药液中非离子型药物分子的量, 从而缩短局部麻醉药物的起效时间。有报道称, 在鞘内使用50~100μg新斯的明, 通过作用于乙酰胆碱受体可实现长达24 h的镇痛效果 2 术后患者麻醉 埋置导管在外周神经周围, 通过导管持续给予局部麻醉药, 可以产生长期的麻醉作用。该方法广泛应用于分娩镇痛、术后镇痛等领域。但是埋置导管的技术要求较高, 术后患者体位变动可能引起导管移位、神经损伤、出血等情况 由于感觉神经和运动神经同时被包裹于神经鞘内, 因此局部麻醉药在外周神经阻滞以及硬膜外麻醉中, 可能会无选择性地同时阻滞感觉和运动神经功能, 引起感觉丧失和肌肉麻痹。长时间肌肉麻痹并不利于早期术后活动或功能锻炼, 这也是该埋置导管法的弊端之一。 3 非生物材料载体的使用 药物传递系统广泛用于药物和生物制剂。采用具有缓释或控释特点的材料 (