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琥珀酸美托洛尔（倍他乐克）缓释片的药理学优势 美托洛尔是一种选择性P1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药 物之一。国内目前广泛使用的美托洛尔普通片为酒石酸美托洛尔，其消除半衰期较短，约3~4h，故血浆药 物浓度波动较大，且每天需2~4次服药。为了克服这些缺点，市场上出现了几种酒石酸美托洛尔缓释制剂， 后者采用传统的基质包埋技术，通过将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中而减慢释放速度。这些制 剂服用后血药浓度波动幅度较小，但仍有明显的峰谷现象，有效治疗浓度也不能维持24h.阿斯利康公司最 近推出的琥珀酸美托洛尔缓释片（BetalocZOK，以下简称倍他乐克缓释片）是一种全新制剂，每天1次能 保证24h恒定的美托洛尔血药浓度及P 1受体阻滞效应，在药理学及临床治疗学上均具有诸多优势。 实际上是控释制剂 倍他乐克缓释片是一种多单元控释小丸系统，也称多单元微囊系统，每片100mg的药片中含有大约 1600~1800粒小丸。小丸内部是琥珀酸美托洛尔药芯，用溶解度低的琥珀酸代替容易水溶的酒石酸与美托 洛尔结合，可以保证药物在足够长的时间内以零级速率释放。小丸外表面是由乙基纤维素等物质制成的控 释膜包衣（图1），后者在胃肠道内不溶解。 倍他乐克缓释片摄入后迅速崩解，小丸释出并广泛分布于胃肠道内。每粒小丸都是一个独立的释药单 元，在通过胃肠道的全过程中恒速释放琥珀酸美托洛尔。释药方式为膜控性，小丸与胃肠液接触后，膜上 存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成无数肉眼不可见的微孔或弯曲小道，使包衣膜具有通 透性。胃肠液体通过这些微孔渗入膜内，溶解美托洛尔药芯。这一溶解过程进行到一定程度时，药物溶液 产生渗透压，可阻止水分继续渗入。当药物溶解至形成饱和溶液时，溶解过程暂时停止。由于膜内外浓度 差的存在，药物分子便通过微孔向膜外扩散释放。释放至膜外的药物很快被胃肠液体带走，使膜外药物浓 度始终维持在零或接近于零水平；而膜内已经溶解的药物处于饱和浓度状态，这使膜内外浓度差保持恒定。 因此，由膜内外浓度差所决定的药物分子向膜外扩散的速度能够保持恒定。药物向膜外扩散后膜内渗透压 下降，水分又得以进入膜内溶解药物，如此反复。在这一过程中，药物的释放速率可用下式表示:dm/dt=AD/1= （Cs-C）。医学教育网搜集 式中A为包衣膜表面积，D为药物扩散系数，1为包衣膜厚度，Cs为小丸内药物饱和溶液浓度，C为膜 外介质中药物浓度。如上所述，C等于零或接近于零。因此，只要膜内的药物维持饱和浓度（即Cs不变）， 就可获得零级的药物释放速率。直到膜内药物接近全部溶解，不再能形成饱和溶液时，药物的释放速率才 开始逐渐下降。 从以上释药特点中可以看出，倍他乐克缓释片实际上是一种控释制剂，因为只有控释制剂才能做到零 级或接近零级的药物释放。倍他乐克缓释片的国外商品名为BetalocZOK，ZOK即为Zero-OrderKinetics（零 级释放动力学）的缩写。 药剂学优势 多单元小丸剂型有许多优点。小丸的直径约为0.5~1.5mm，可装入胶囊或压成片剂口服，服用后广泛、 均匀地分布在胃肠道内。由于剂量倾出分散化，药物在胃肠表面的分布面积增大，使药物生物利用度提高 而对胃肠道的刺激减小或消除。小丸剂在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，即使在幽门括约肌闭 合时，仍能通过幽门，因此小丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响。更为重要的是，小丸系统的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致对整片制剂的释药 行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性和一致性方面优于由一个单元组成的缓、控释片剂。这一优 势还使倍他乐克缓释片可分割使用，增加了剂量的灵活性。 药代动力学优势 如前所述，倍他乐克缓释片服用后崩解，释出成百上千颗控释小丸，这些小丸依次通过胃、十二指肠、 小肠和大肠，这一过程可长达30多个小时。体外研究显示，琥珀酸美托洛尔的释放速率不受液体pH值或 搅拌运动(模拟胃肠道蠕动状态)的影响。在健康志愿者中进行的研究显示，胃肠道各节段对倍他乐克缓 释片的吸收速率相当一致。因此，倍他乐克缓释片在胃肠道内的整个运行过程中，始终保持着相当恒定的 释放速率和吸收速率。 一项研究中，12名健康志愿者在早餐后或者空腹状态下服用倍他乐克缓释片50mg，然后每隔1h取样 测定药物的血浆浓度。结果显示，两种情况下所记录的24h血药浓度曲线接近重叠，提示进食对倍他乐克 缓释片的吸收无明显影响。还有研究显示，老年人与年轻人服用同等剂量倍他乐克缓释片后的血药浓度曲 线相似，中国人与西方人的血药浓度曲线也很相似。因此总体上来说，倍他乐克缓释片的剂量虽然有个体 差异，但通常并不需要按年龄调整，也没有显著的人种差别。 在治疗剂量