替吉奥胶囊在晚期胃癌患者体内的药代动力学研究.docxVIP

替吉奥胶囊在晚期胃癌患者体内的药代动力学研究 由日本大兴制药有限公司开发，1999年在日本上市。主要用于晚期胃癌、头颈部癌、非小细胞肺癌和大便的治疗。 数据采集和处理 药品与试剂S-1胶囊(上海旭东海普药业有限公司,批号规格:每粒含FT 20 mg、CDHP5.8 mg、Oxo 19.6 mg);5-FU对照品(中国食品药品检定研究院,批号100187-200602,供含量测定用);CDHP对照品和Oxo对照品(东京化成工业株式会社,含量98%);FT对照品(中国食品药品检定研究院,批号10468-200401,供含量测定用);Ura对照品(中国食品药品检定研究院,批号100469-200401,供含量测定用);5-氯尿嘧啶对照品(CU,内标,北京百灵威化学技术有限公司,含量98%)。 仪器美国Agilent 1200液相色谱-Agilent6410 B三重四极杆质谱联用仪,配有气动辅助电喷雾离子化源(ESI)、Agilent Mass Hunter Workstation Data Acquisition数据采集软件、Agilent Mass Hunter Qualitative Analysis数据分析软件;固相萃取小柱(Cleanert PSA,100 mg·m L 受试者本实验严格遵守《赫尔辛基宣言》有关伦理准则,实验方案经中国医科大学第一附属医院伦理委员会审议通过,受试者自愿参加实验并签署知情同意书。受试者入选标准:细胞学或组织学确诊的胃癌患者;年龄18~75岁;预计生存期≥3个月;传统治疗方法无效或无标准有效治疗方案;主要器官功能正常;心电图正常;无其他抗肿瘤伴随治疗;4周内未接受过放、化疗;4周内未用过其他任何试验药物。受试者排除标准:妊娠期或哺乳期妇女、处于生育期而未采取有效避孕措施者;精神异常、脑转移、脑膜转移;严重、未控制的内科疾患及感染;主要器官功能衰竭,如失代偿性心、肺、肝、肾功能衰竭;同时采用其他试用药物或正在其他临床试验中;外周神经病变有症状,NCI分级Ⅱ度;已知对5-FU类或草酸铂过敏者;不能口服药物者;研究者认为有不适合参加试验的其他因素。 12名晚期胃癌患者(男性受试者8名,女性受试者4名),体重51~73 kg,年龄36~72岁,体表面积(BSA)1.48~1.90 m 单次给药药代动力学受试者于早餐后口服S-1胶囊60 mg。受试者第1天给药前抽取空白血样约5 m L,在给药后的0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、14、24、48和60 h分别采集静脉血约5 m L,置肝素抗凝试管,分离血浆于-80℃保存待测;同时,收集给药前(0 h)及给药后0~2、2~4、4~8、8~12、12~24、24~36和36~48 h各时间段的所有尿液,估算其总体积后取10 m L于-80℃保存待测。 多次给药药代动力学受试者在单次给药药代动力学研究结束后,立即进行多次给药药代动力学研究。受试者分别按照体表面积给药:体表面积1.5 m 测定方法参考文献 血浆中FT、5-Fu、CDHP和Ura的色谱与质谱测定色谱柱:Agilent Zorbax SB-Aq C18(2.1 mm×150 mm,3.5μm);柱温:38℃;流动相:乙腈(A)-5 mmol·L 尿中CDHP和5-FU的色谱与质谱测定色谱柱:江苏汉邦Hedera ODS-2(2.1 mm×150 mm,5μm);柱温:35℃;流动相:甲醇-0.01%乙酸水溶液(35∶65);流速:0.3 m L·min 尿中FT的色谱与质谱测定色谱柱:江苏汉邦Hedera ODS-2(2.1 mm×150 mm,5μm);柱温:35℃;流动相:甲醇(A)-5 mmol·L 血浆及尿液中Oxo的色谱与质谱测定色谱柱:Agilent Zorbax Extend C 结果 1 平均血药浓度曲线 12名晚期胃癌患者按体表面积单次口服相应剂量S-1胶囊后,FT、5-FU、CDHP、Oxo 2 药代动力学参数 根据所测FT、5-FU、CDHP、Oxo和Ura的血药浓度-时间数据,采用DAS 2.0软件计算主要药代动力学参数,计算求得的12名晚期胃癌患者单剂量口服S-1胶囊及9名患者多剂量口服S-1胶囊的药代动力学参数比较见表1。9名受试者多次口服S-1胶囊后,在多次给药第6天时FT、CDHP、5-FU、Oxo和Ura已达稳态血药浓度。以给药间隔τ=12 h计,FT、CDHP、5-FU、Oxo 利用SPSS11.5软件对单次和多次口服S-1胶囊后的药动学参数进行双单侧t检验,对t 根据蓄积评判标准 3 药代动力学参数 分别将单次给药和多次给药后FT、5-FU、CDHP、Oxo和Ura的药代动力学参数按性别分组,见表2。采用SPSS 11.5软件对药动