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扩张型心肌病发病机制及治疗的研究进展 扩张性心肌病（cdm）是心脏猝死和心力衰竭的重要原因之一。也是世界上儿童和成人需要接受心脏移植的主要原因之一，预后差。 随着研究深入,学者们逐渐发现,表型性状不仅由DNA编码序列的遗传变异决定,而且还由基因组的功能状态决定,这决定了基因的表达方式。因此,表观遗传学研究主要集中在基因表达变化的调控机制上。研究表明,表观遗传调控和功能障碍在人类生理和疾病中的重要性日渐增加 1 dnnts基因表达 DNA甲基化是在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase,DNMTs)的作用下,以S-腺苷甲硫氨酸(Sadenosyl methionine,SAM)作为甲基供体,与胞嘧啶的C5位结合形成5-甲基胞嘧啶(5 mC)的化学修饰过程 已知哺乳动物中DNA甲基化涉及3种DNMTs即DNMT1、DNMT3A、DNMT3B,DNMT3A、DNMT3B主要参与从头合成甲基化,在发育早期高表达,并参与细胞分化,对胚胎期和新生儿期的发育不可或缺 在人类基因组中,尽管高度甲基化被认为可以抑制转座子活性,但是甲基化的基因体通常与活跃转录的基因有关。相比之下,启动子区域中CpG岛的超甲基化可通过募集转录阻遏物或掩盖转录激活因子的结合而导致长期稳定的基因抑制 Movassagh等 为进一步验证DNA甲基化与心脏基因表达之间的相关性,研究者们进行了DCM人群研究,揭示了多个与DCM相关的表观遗传位点,其中DNA甲基化模式与DCM显著相关 尽管DNA甲基化被认为是稳定的,但在疾病中却观察到CpG岛甲基化的异常模式,这构成了超过组织特异性差异甲基化区域,导致了疾病的不同表型 总之,异常的DNA甲基化与DCM的基因表达密切相关,但是其对DCM的特定贡献还有待进一步探讨。此外,DNA甲基化调节剂在DCM中的作用应在以后的研究中进行深入探讨。 2 组蛋白修饰与dcm的关系 组蛋白是真核细胞染色质的基本功能单位,与DNA共同组成核小体,组蛋白共有5种,分别是H1、H2A、H2B、H3、H4 研究表明,组蛋白修饰与DCM的发展之间存在密切的关系。Ito等 除甲基化外,组蛋白中赖氨酸残基的去乙酰化也是影响染色质功能的主要PTMs事件。组蛋白去乙酰化是通过去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)对翻译后的组蛋白进行去乙酰化修饰实现的 3 swi/snf产物的合成 真核细胞基因组DNA包含于染色质中,DNA和组蛋白修饰的主要结果之一是染色质的位置和结构的变化,即染色质重塑。染色质重塑由一群染色质重塑复合物以ATP依赖的方式进行,使核小体结构重排,从而改变DNA的可及性,最终调控基因的转录 BRG1相关因子(BRG1-associated factors,BAF)和多溴化BAF(polybromoassociated BAF,PBAF)是哺乳动物基因组中两个主要的SWI/ SNF复合物。在心脏发育过程中,BAF复合物Baf60C对于心脏扩大前后是必不可少的 4 表观遗传调控在dcm中的应用 非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)是一种不编码蛋白质基因组转录产物。ncRNA除了在转录和转录后水平上发挥作用外,还在表观遗传学调控中发挥重要作用 miRNA是一类由内源基因编码的长21～23个核苷酸的单链ncRNA分子。越来越多的研究发现,miRNA参与心脏发育、心肌重塑、心肌肥厚、心肌细胞凋亡、心律失常和心力衰竭等病理生理过程 lncRNA涉及基因调控的每个步骤,从表观遗传调控到RNA加工和翻译,以及与miRNA相互作用,其表达差异与心脏发育、心肌细胞损伤和修复、心肌纤维化、心室重构、氧化应激、血管内皮细胞和血管重塑等密切相关 关于DCM中表观遗传学的认知仍是初步的,迫切需要验证DCM中许多表观遗传变化的因果作用。随着人类基因组中更多类型的表观遗传调控的发现,表观遗传调控的领域仍在不断扩展。深入探讨表观遗传学调控在DCM中的作用,将其作为DCM早期诊断的特异性标志物、治疗靶点或预后指标是未来研究的方向,为DCM的表观遗传治疗和靶向新药的研发提供理论依据。