基于比例失衡法和综合标准法的塞瑞替尼不良事件信号挖掘分析.docxVIP

基于比例失衡法和综合标准法的塞瑞替尼不良事件信号挖掘分析 造成不良事件关联性信号较多 根据2019年全球癌症死亡率的统计报告，癌症是发病率和死亡率之首要症状。 塞瑞替尼在中国上市仅2年，目前关于其不良事件的报告极其有限，仅局限于一些临床试验，尚无基于大量数据的不良事件信号挖掘研究，其安全性仍需更多大样本临床数据进一步完善。为探讨塞瑞替尼的临床安全性，本研究基于美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System,FAERS）的有关数据，采用比例失衡法分析塞瑞替尼可疑的药品不良事件（Adverse Drug Event,ADE）风险信号，挖掘其潜在ADE，以期为优化患者的治疗方案与临床安全合理用药提供参考。 1 数据和方法 1.1 信息报告的来源 收集FAERS数据库中2015年第一季度至2020年第二季度共22个季度的塞瑞替尼相关ADE数据，包括患者的基本信息、药品使用情况、ADE名称、患者结果、报告来源、报告日期和报告国家等。研究数据以FDA官网批准和维基百科上所有关于塞瑞替尼的商品名及通用名为关键检索词，从FAERS数据库下载对应季度的ASCII数据包，导入MySQL 5.7软件，经demo表去重后对drug name项符合“塞瑞替尼”的ADE进行分析。 1.2 数据标准化处理 1.4 ade报告特征选择及创建条件根据 本研究采用Microsoft Excel 2016软件进行统计分析。统计上述标准化后的术语，排除ADE报告中信息缺失、信息异常的报告。根据表1筛选出报告数≥3的数据，同时计算相应的PT值和对应的ROR值、PRR值、MHRA值及相应的95%CI下限（表2）。为避免出现假阳性信号，数据应同时满足发生例数（a）≥3、95%CI下限1、PRR的评分2、χ 2 结果 2.1 ade信号分析 获得2015年第一季度至2020年第二季度的ADE背景信号共24 359 117个，从中筛选出用药名称为塞瑞替尼且为首要怀疑药物的报告共5790个，ADE种类共849个。在1456例患者的报告中，女性（47.25%）所占比例略高于男性（36.95%），男女比例约为0.78；主要集中于60～74岁（21.70%);2015年至2020年第二季度分别报告了194、378、314、298、194、78个信号，大致呈逐年下降趋势；报告国家前5位分别是美国、日本、法国、德国、英国、澳大利亚，其中美国报告数占34.07%；医生和消费者为主要上报人群，分别占39.01%、28.85%（表3）。 2.2 ade信号排序 通过ROR、PPR和MHRA法对以塞瑞替尼为首要怀疑药物的ADE信号进行筛选，最终获得151个有统计学意义的信号。分别按照ADE的发生频次（a值）、信号强度（ROR值的95%CI下限）进行PT排序，取前50位。其中包括塞瑞替尼说明书中常见的腹泻、恶心、肝毒性（丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高）等，也包括一些说明书中未收录的新信号，如获得性肝内胆管扩张、中枢神经系统转移、凝血酶原时间比率升高等（表4）。 2.3 瘤含囊状和脏器报告个数 根据MedDRA对有信号的PT进行SOC排序，发现17个有信号的SOC（表5）。在3539份报告中，良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）报告数最多（恶性肿瘤进展、NSCLCⅣ期、中枢神经系统转移等），共计1021份，占比28.85%。此外，报告数较多的SOC还有胃肠系统疾病（腹泻、恶心、呕吐等）、各类实验室检查指标异常（丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血肌酐升高等）、全身性疾病及给药部位各种反应（死亡、疾病进展、全身状况恶化），分别为997、433、306份（表5）。 3 讨论 3.2 赛瑞尼ade信号分析 3.2.1 ade信号编码 本研究通过比例失衡法中的ROR法和PRR法以及MHRA法进行分析，排除与患者原发疾病相关的ADE信号，发现塞瑞替尼最主要的ADE信号是胃肠系统疾病。既往研究 3.2.2 新的信号和新的ade信号 本研究还发现了43种未在塞瑞替尼说明书中收录的新的ADE信号。其中，在发生频次居前50位的ADE中，新的信号有16种（37.21%）；在信号强度居前50位的ADE中，新的信号有27种（62.79%）。排除与患者本身病情有关的信号，ADE报告数较多的是各类实验室检查指标异常，例如C反应蛋白升高、凝血酶原时间比率升高、肾小球滤过率升高，提示临床使用塞瑞替尼时应注意监测各类检查指标的变化 3.3 研究结果的误差 首先，FAERS数据库中的ADE报告可能存在主观差异性，同一术语出现不同的描述，即使标准化统一后，也会影响后续统计结果，使研究结果出现误差。其次，FAERS数据库存在信息缺失的情况，数据来源