药物共晶的形成机制.docxVIP

药物共晶的形成机制 药物的治疗效果与药物活性成分（apis）的物理和化学性质有关。不同的药物类型和形状都具有不同的物理和化学性质。药物合成开发阶段,研究者通常根据药物的性质及目标药物的要求条件来选择药物的固体型态。药物的固体型态,对药物的各种性质,如溶解度、溶出速率、稳定性、引湿性等都有很大的影响。在科学研究和临床医学中,确定和选择药物的最佳固体型态具有举足轻重的作用 药物共晶的设计一般是先通过分析药物晶体的性质特征,然后选择合适的共晶形成物(Cocrystal Former,CCF) 2 改善药物的理化性质 共晶在药剂学中有很大的应用价值,它可以在不改变药物共价结构的同时引入新的组分,大大改善药物的理化性质,不但可以保证药物的稳定性,而且在其他方面如熔点、溶解速率、溶出速率、生物利用度等都有很大的改变。 2.1 湿度对抗哮喘药茶碱稳定性的影响 药物的稳定性是药物的一项重要指标,如果药物不稳定,可能影响药物的生物利用度,进而影响药效。在药物的储存中,有很大部分药物在低湿度下是稳定的,但是在高湿度下容易形成水合物或者发生潮解。抗哮喘药茶碱在一定湿度下可能发生无水和一水合物的互变,从而影响药物生产过程中的质量控制。又如咖啡因,有一个非整比水合物和两种晶型(α构型和β构型),β构型是最为稳定的,高温下会变成亚稳定的α构型。然而药物制备成共晶后可以提高稳定性,Chieng等 Jenniffer等 在评价晶体的稳定性时,常用XRPD、DSC、TGA等手段进行评估,如通过XRPD图谱,看是否有新的峰出现或减少或发生位移,来判断共晶是否已经发生转化。 2.2 成溶液装进药物的溶解度 研究者发现通过共晶技术也可以提高药物的溶解度。有些药物的水溶性很差,为了提高它的水溶性一般把它制作成盐或络合物,有的甚至直接把药物配成溶液装进胶囊中等。共晶也是改善药物溶解度的有效途径之一。Good等 定义共晶的各组分活性是一致的(a K 式3中的溶解度代表纯溶剂中非电离状态API和CCF的固有溶解度。 最近也有报道考虑电离影响的溶解度,其值受电离物质的p H和p Ka的影响,但是K 这里的p H和p K a表示为酸碱度和酸的电离常数。Good制备的卡马西平和糖精的共晶,其在小肠中的溶解度有很大的提高,由于糖精的p K Childs等 2.3 生物利用度与药物复配 生物利用度(bioavailability)是指药物被机体吸收进入循环的相对量和速率,用F表示,F=(A/D)×100%,A为进入体循环的量,D为口服剂量。生物利用度是药物制剂质量的一个重要指标,其影响因素较多,包括药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、赋型剂及生产工艺等。药物的生物利用度与药物的稳定性,溶解度和溶出速率有密切的关系,药物制备成共晶以后,使得API的生物利用度有很大方面的提高。Stanton等 2.4 ccf-api共晶熔点的测量 药物制成共晶以后,可以通过影响分子间作用力来降低药物的熔点。API和CCF形成共晶,由于CCF的引入,共晶的熔点与原来的API对比有了变化,共晶的熔点一般在API和CCF的熔点之间。如阿司匹林与4,4′-联吡啶共晶的熔点就在两组分之间,可以说明药物共晶具有改变药物熔点的功能(毛会林,龚俊波.药物共晶的制备与分析研究[D].2009,16-17)。对于热不稳定的药物,形成共晶可以有效避免其在热熔过程中发生降解,也为这些药物提供了更多的制剂工艺选择。 3 ccf的合成 药物共晶的制备方法从制备时各个组分的形态分为两类:溶液合成法和固体合成法。溶液合成法即为合成时候API和CCF都为流体状态,包括蒸发结晶、冷却结晶等。固体合成法是在合成时API和CCF都为固体型态,包括升华法,熔融发和研磨法。 3.1 共存晶的制备 溶液结晶是现在最常用的方法,包括蒸发溶剂法、降温析晶法、混悬液、熔融结晶法。溶液结晶的前提是API和CCF在溶液中的相互作用力要比API或CCF各自间的相互作用力要强,这样才能形成共晶,同时也要知道API和CCF在溶剂中的溶解度,防止溶质析出。Rodríguez-Hornedo等 3.2 研磨法制备共晶的条件 固体研磨法属于机械化学的范畴,就是运用机械作用力的条件诱发下使得药品形成共晶,据文献报道:最早的关于研磨方法制取的共晶是在1844年W?hler 3.3 超声 此外,超声形成共晶也有报道。Stahly 3.4 非液体液化的特点 超临界流体的物性兼具液体性质与气体性质,其粘度和扩散系数接近气体,而密度和溶剂化能力接近液体,由于液体与气体分界消失,即使提高压力也不会液化。超临界流体的特殊性质使其能应用于共晶的制备,这种方法的优点在于:超临界流体作为一种很有诱导力的媒介诱发分子间作用力的产生,利于共晶的形成,反应结束后有机溶剂的处理也步骤少,安全环保