吡格列酮改善2型糖尿病大鼠脑内胰岛素抵抗以及阿尔茨海默病样tau蛋白磷酸化.docVIP

第42卷第2期第137页 2013年4月Vol.42 第42卷第2期第137页 2013年4月 Vol.42 No.2 P.137 Apr. 2013 Acta Med Univ Sci Technol Huazhong 吡格列酮改善2型糖尿病大鼠脑内胰岛素抵抗以及 阿尔茨海默病样 tau 蛋白磷酸化* 姜 腾 ， 胡蜀红△, 杨 雁 ， 杨 思 思 华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科，武汉 430030 摘要：目的 建立2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)模型，检测大脑胰岛素水平及海马胰岛素信号转导途径活性，研 究海马胰岛素信号传导途径改变与阿尔茨海默病(AD) 样病变的关系，并用胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(吡格列酮) 对T2D 大鼠进行干预，检测上述指标在用药前后的变化，以明确吡格列酮能否降低 T2D 大鼠 AD 的发生风险，并探讨其 可能的机制。方法 建立T2D 大鼠模型(T2D), 吡格列酮灌胃4周。葡萄糖氧化酶法检测血浆血糖，放免法检测脑脊液 及血浆胰岛素，免疫印迹技术检测大脑及肝脏组织胰岛素信号传导途径中磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3 ki- nase,PI3K)/蛋白激酶 B(Protein kinase B,Akt)、糖原合成激酶-3β(Glucogen synthase kinase-3β,GSK-3β)活性以及海马 tau 蛋白、tau 蛋白上部分磷酸化位点水平。 结果 T2D 大鼠血浆葡萄糖水平及胰岛素水平显著升高，脑脊液胰岛素水 平显著降低，大脑海马组织和外周组织(肝脏)胰岛素信号传导途径 PI3K/Akt 活性均显著下降，GSK-3β 活性显著升高， 海马 tau蛋白上位点 Ser199、Ser396磷酸化程度显著升高。经吡格列酮干预后，血浆胰岛素水平低于T2D 组，仍高于对 照组，血糖及胰岛素抵抗程度较T2D 组已明显下降，与对照组比较差异无统计学意义；脑脊液胰岛素水平与T2D 组 相 比无明显改变，但大脑海马组织和外周组织(肝脏)胰岛素信号传导途径 PI3K/Akt 活性均显著升高，GSK-3β活性降低， tau蛋白上述位点磷酸化程度下降。结论 T2D 大鼠大脑与外周组织一样也存在胰岛素抵抗，但大脑胰岛素水平较对 照组降低，同时大脑海马组织tau蛋白过度磷酸化，即AD 样病变加重。吡格列酮干预后并未改变脑脊液胰岛素浓度，但 改善了外周和大脑胰岛素抵抗，同时降低了海马组织 tau蛋白磷酸化水平，即改善了 AD 样病变。因此，T2D 大脑胰岛 素抵抗可能是导致 T2D 时 AD 发病的重要原因，而脑脊液胰岛素浓度的变化在T2D 大鼠 AD 样病变中的作用可能并不 重要。 关键词：2型糖尿病； 阿尔茨海默病； 胰岛素信号传导途径 中图分类号：R587.1 DOI:10.3870/j.issn.1672-0741.2013.02.003 Pi oglitazone Ameliorates Insulin Resistance and Alzheimer-like Hyperphosphorylation of Tau Protein in the Hippocampus of Rats with Type 2 Diabetes Jiang Teng,Hu Shuhong^,Yang Yan et al Department of Endocrinology,Tongji Hospital,Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China Abstract Objective To detect the insulin level in the cerebrospinal fluid(CSF),hippocampus insulin signal transduction activity and tau protein phosphorylation in type 2 diabetes(T2D) rats and to observe their changes after intervention with piogli- tazone(an insulin sensitizer) in an attemp to better understand the pathogenesis of Alzheimers disease(AD) in T2D. Methods Rat mod