肿瘤化疗药物个体化治疗.pptVIP

肿瘤化疗药物个体化治疗; 1.母药活化或失活相关代谢酶：CYP450酶系 2.药物靶蛋白的功能状态和表达量的高低：如胸苷酸合成酶 3.药物靶标分子下游信号转导蛋白的表达与功能状态 4.DNA修复系统，如ERCC1、XPD 5.细胞膜上药物转运体，如多药耐药转运体MDR1 6.识别细胞损伤和启动或抑制细胞凋亡的信号通路的完整性(p53) ;遗传背景;基因水平;药物代谢动力学; 伊立替康药物毒性预测 顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测 吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测 5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测 ;;伊立替康其活性代谢产物为SN-38； SN-38在肝细胞内经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）作用与葡萄糖醛酸结合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而丧失抗癌活性和解毒;TATA 盒为6个TA重复,突变后变为7个TA重复;UGT1A1*28 和UGT1A1*6突变降低UGT1A1功能,降低SN-38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄积;UGT1A1多态性与伊立替康毒性;UGT1A1多态性与伊立替康毒性;对于UGT1A1*28/*28，*6/*6或*6/*28携带者有三种建议：;;基因;乳腺癌化疗患者的5年生存率：Val105Val纯合子较非突变纯合子高出30％;Cancer Res 2000 Oct; 60 (20): 5621-4 ;人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)是体内最重要的Ⅱ相解毒酶，在铂类药物的解毒代谢中起重要作用。 GSTP1(Ile105Val)突变导致酶活性显著降低，降低了化疗药物的代谢清除率，延长了化疗药物对肿瘤的作用，因此患者化疗后生存率显著增加，但应关注药物毒副作用。有研究报道奥沙利铂治疗的患者中，发生3级神经毒性23%为Ile105Ile野生型纯合子，77%为105Val突变携带者。 经正规治疗的Val105Val突变纯合子患者晚期结直肠癌患者的相同时间生存率约为75%； Ile105Val杂合子患者晚期结肠直肠癌患者的相同时间生存率约为40%；Ile105Ile野生型纯合子相同时间生存率仅为5%。对于非突变纯合子个体要注意定期复查。;GSPT1 105lleVal突变与铂类药物疗效和毒性反应密切相关,建议 ：;N Engl J Med 2006,355;10;ERCC1存在118CT的突变。结肠癌患者奥沙利铂治疗，118 TT突变纯合子和肿瘤组织ERCC1高表达患者奥沙利铂化疗效果差。;Clin Cancer Res 2005;11(17);;ENT1 CNT3;Sugiyama E, et al, JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2007;25:32-42;吉西他滨;;Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 27:720–725, 2008;吉??他滨和卡铂,顺铂,氟尿嘧啶合用时，中性白细胞减少(III/IV级)的发生率在有单倍体*3 (208GA,Ala70Thr)病人中高于无此突变者,AUC显著增高(无论单用或合用);Ueno H, British Journal of Cancer (2007) 97, 145–151;CDA突变检测临床意义小结：;RRM1与吉西他滨治疗关系：;依据ERCC1和RRM1表达量选择化疗方案：;;5-FU;TK ;677CT 突变使MTHFR的热稳定性降低且降低其代谢能力;5-FU治疗结肠癌患者中，与野生型和突变杂合子比较，MTHFR T677T 突变纯合子可显著性提高患者的无进展生存时间。;MTHFR突变检测临床意义小结:;MTHFR C677T突变与抗叶酸代谢药（ 5-FU、卡培他滨、替加氟、培美曲塞）疗效密切相关,建议 ：;1p 23个外显子，全长950kb, 开放阅读框3075bp 图中所示，绿色为N-末端Fe-S簇,黄色为(FAD结合区),橙色为(NAPDH结合区), 红色为(FMN/嘌呤结合区),C末端蓝色区为C端Fe-S簇;目前已知可使5-FU毒性增强的DPYD突变;直肠癌：肿瘤组织高表达TS对5-FU为基础的化疗反应性差；可作为化疗疗效以及复发和远处转移的独立预测指标； 胰腺癌：高表达TS却与生存期长相关 与TS启动子区VNTR的多态性关系，报道不一致，不足以指导用药。;教学资料整理肿瘤化疗药物个体化治疗; 1.母药活化或失活相关代谢酶：CYP450酶系 2.药物靶蛋白的功能状态和表达量的高低：如胸苷酸合成酶 3.药物靶标分子下游信号转导蛋白的表达与功能状态 4.DNA修复系统，如ERCC1、XPD 5.细胞膜上药物转运体，如多药耐药转运体MDR1 6.识别细胞损伤和启动或抑制细胞凋亡的信号通路的完整性(p53) ;遗传背景;基因水平;药物代谢动力学; 伊立替康