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先天性免疫的研究进展 高等动物有两种独立、紧密的神经系统：先天性免疫（免疫）和获得性免疫（感染性免疫）。通过调整身体环境的相对稳定，他们可以保持身体的平衡。人们对获得性免疫系统拥有了较深入的理解, 它们主要由B淋巴细胞和T淋巴细胞协助完成, 通过特异性配体-受体识别模式而激活体液免疫和细胞免疫, 这些研究成果已得到广泛应用, 如开发成功的麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒和流感病毒等的有效疫苗。先天性免疫则缺乏特异性, 一般由巨噬细胞等介导完成, 人们对该机制的详细分子机制了解较少, 直到20世纪90年代Toll样受体 (Toll-like receptor, TLR) 家族的发现及功能理解才使人们对此过程有了深入的认识, 而第1个参与先天免疫系统的TLR基因是1998年由布鲁斯·艾伦·布特勒 (Bruce Alan Beutler) 首次克隆成功。 1 布特勒的医学临床研究 1957年12月29日, 布特勒出生于美国的芝加哥市, 父亲是著名的血液学家、医学遗传学家和美国科学院院士厄尼斯特·布特勒 (Ernest Beutler) , 在这样一个具有浓厚学术背景的家庭成长为布特勒将来从事科学研究奠定了坚实基础。布特勒在南加州长大, 在儿童和少年期间就对生物科学充满了极大的兴趣, 而父亲科研背景为他提供了极大的便利, 他可以在父亲的实验室进行血液学方面的研究, 后来还跟随著名的哺乳动物进化遗传学家大野乾 (Susumu Ohno) 研究染色体的结构特征, 这些经验为他将来科学方面的巨大成功奠定了坚实的基础。布特勒学习成绩非常优秀, 在加州帕萨迪纳 (Pasadena) 的工艺学校完成初等教育后进入加州大学圣地亚哥分校学习, 并于1976年毕业并获得理学学士学位, 当时年仅18岁。毕业后, 布特勒进入芝加哥大学医学院继续学习, 并于1981年获得医学博士学位 (当时才23岁) , 随后在得克萨斯大学达拉斯西南医学中心完成了2年的医学临床训练过程。 1983年, 布特勒来到美国东海岸的纽约洛克菲勒大学, 进入塞拉米 (Anthony Cerami) 实验室开始博士后研究, 重点在于先天性免疫的分子机制。其实早在儿童时期, 布特勒就对免疫系统和感染性疾病产生了浓厚的兴趣。在阅读了著名的科普著作《微生物猎手》后, 布特勒被书中介绍的细菌的发现过程及它们在感染性疾病中的作用所深深吸引, 在芝加哥大学期间, 布特勒认识了脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS) 研究领域方面的专家布拉迪 (Abraham Braude) 和单纯疱疹病毒研究方面的权威斯皮尔 (Patricia Spear) , 并在这2个实验室进行了一段时间的研究, 获得了相关研究的大量基础知识和实验技能。在临床实习期间, 布特勒又接触到大量伴发严重感染的患者, 微生物所产生的巨大破坏力为他留下了深刻的印象, 同时也被机体免疫系统所展现出的错综复杂魅力深深吸引, 因此决定从事该方面的研究。 脂多糖 (Iipopolysaccharide, LPS) 是细菌产生的一种内毒素, 对昆虫和大多数脊椎动物没有毒害作用, 然而对几乎所有哺乳动物包括人和小鼠则毒性强烈, 甚至可导致死亡。当时已知道LPS的毒性由巨噬细胞介导, 而巨噬细胞感知LPS后再通过生成特定细胞因子来启动炎症反应。1985年, 布特勒与同事首次从小鼠中分离得到了LPS诱导生成的细胞因子——肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF) , 并证明TNF在LPS诱导的炎症反应 (如小鼠休克反应) 中发挥着至关重要的辅助作用。随后, 布特勒又开发了针对TNF的特异性抑制剂, 通过将TNF受体蛋白的结合部位与免疫球蛋白分子的重链相融合, 使其可与受体形成二聚体而阻断TNF的信号转导, 从而减少机体炎症的发生。 TNF生理功能的发现及特异抑制剂的开发成功具有非常巨大的应用价值。在布特勒研究的基础上开发成功了TNF的抑制剂——Etanercept (Enbrel) , 该药物在治疗风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病 (Crohn′s disease) 、强直性脊柱炎、幼年型类风湿性关节炎和其他多种自身免疫性疾病方面都显示出较好的效果。 2 tlr4基因缺失菌株的发现 对布特勒而言, 发现TNF的更大意义在于可以将其作为研究LPS生理作用的重要指标。早在20世纪60年代, 2个研究小组就发现对LPS具有高度抗性的C3H/He J品系小鼠, 20世纪70年代又发现C57BL/10Sc Cr品系小鼠对LPS也有高度抗性, 模式小鼠的存在为后期基因定位奠定了基础。进入20世纪80年代, 多家实验室开始使用传统的生物化学方法来寻找LPS受体, 然而一直未取得较为满意的结果。由于当时小鼠基因组测序尚未完成,