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烟酰胺的药理作用及应用 烟酰胺是一种含有锆的酸化合物的酰胺形式。它是人体合成的i-羟色胺（nad）和i-氨基二羟色胺（nad）的前体物质。它通过参与细胞的能量代谢而发挥辅助作用，可有效预防细胞和细胞膜的自由基损伤。烟酰胺也在包括免疫系统功能障碍, 糖尿病和神经褪行性疾病期间影响调控细胞存活和死亡的多条氧化应激通路。烟酰胺可阻断炎症细胞活化, 细胞早期的凋亡和晚期的DNA核分解。研究资料提示, 烟酰胺参与forkhead转录因子家族调控的信号通路、蛋白激酶B (protein kinase B, PKB) (Akt) 、 Bad、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 (Caspase) 和多聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (poly (ADP-ribose) polymerase, PARP) 等多种信号通路, 本文就烟酰胺的分子作用机理研究进展做一综述。 一、 烟酰胺能降低血管内皮损伤,降低心血管疾病的发生 烟酰胺作为一个的细胞保护剂, 可在氧化应激中以一种特殊方式抑制中早期细胞膜磷脂酰丝氨酸 (phosphatidylserine, PS) 外化和后期DNA损害。氧化应激反应可引起细胞的过度凋亡, 细胞凋亡早期由于细胞膜磷脂酰丝氨酸移位酶的激活, 破坏了胞浆膜磷脂分布的不对称性, 导致细胞膜内层的PS翻转到膜外, 可能是细胞凋亡的早期征象。在血管内皮细胞PS残基外化时会导致高凝的倾向和细胞炎症的增加, 烟酰胺防止细胞膜PS在血管内皮细胞的外化, 可以降低心血管疾病的风险。烟酰胺还能逆转氧化应激前期持续性的凋亡损伤, 逆转细胞膜PS转化的初始进程和长时间防止PS外化。这些结果显示了凋亡前DNA损伤是一个动态和可逆的过程, 也是烟酰胺抑制细胞凋亡的重要靶点。 烟酰胺被认为所具有的蛋白分泌调控作用, 被认为是可清除ROS并保护氧化应激反应下神经元和血管内皮细胞的主要原因。烟酰胺可以对抗自由基、兴奋性中毒、高半胱氨酸中毒、酒精和缺氧缺糖导致的神经损伤。体外试验表明烟酰胺可在一个特定的浓度范围内保护由氧化剂诱导的神经元细胞自噬受损。在动物实验中, 烟酰胺能增强认知的功能, 并减轻外伤引起的大脑皮层水肿, 抑制轴突变性, 抑制脑缺血, 可防止脊髓损伤和减少帕金森病模型动物的致残率。在维持血管完整性方面, 烟酰胺能保护血脑屏障, 改善微循环, 增强血管通透性, 通过抑制多聚 ADP-核糖聚合酶来减少粥样硬化斑块。因而, 烟酰胺在氧化应激损伤时保护大脑和心脏血管内皮细胞的作用为心脑血管疾病的治疗提供了思路。 二、 烟酰胺在小鼠肺炎中的表达 炎症是机体消灭入侵病原体和异物的防御反应, , 是十分常见而重要的基本病理过程。烟酰胺能调节细胞炎症, 如可阻断炎性介质如白介素-1β (Interleukin-1β, IL-1β) , IL-6, IL-8, 转化生长因子β2 (Transforming growth factor-β2, TGF-β2) 和肝脏细胞的巨噬细胞趋化性蛋白-1等细胞因子作用。烟酰胺可下调内皮细胞诱导型一氧化氮合酶 ( inducible nitric oxide synthase, iNos) 和主组织相容性复合物II (histocompatibility complex II) 水平。进一步研究发现, 烟酰胺体内和体外均可抑制肿瘤坏死因子 (Tumor necrosis factor, TNF) 生成。 实验证明对于由内毒素脂多糖 (Lipopolysaccharide, LPS) 诱导的小鼠肺炎模型中, 烟酰胺给药后可减少细胞及生化水平的炎症指标, 并提高了在肺部灌洗液中中性粒细胞凋亡百分比。体外实验也证实, 烟酰胺是中性粒细胞中凋亡促进物, 可显著降低细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 和粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 这两个强力的促存活因子处理后的中性粒细胞的存活, 提高Caspas-3蛋白的表达, 并轻微降低了中性粒细胞的趋化作用, 因此对肺炎中性粒细胞的炎症的消退有促进作用。 内皮细胞内粘附分子 (Intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1) 和HLA-DR抗原是介导自身免疫性疾病炎性反应的重要介质。实验表明烟酰胺可通过抑制干扰素γ (interferon-gamma, IFNγ) 诱导的人脐静脉内皮细胞ICAM-1 和 HLA-DR 抗原表达, 抑制内皮细胞增殖, 从而抑制自身免疫性疾病单核细胞浸润、抗原递呈和血管发生。 三、 烟酰胺治疗parp的机制 烟酰胺可参予细胞能量代谢和改善代谢性疾病如糖尿病等疾病的进程, 包括维持脲霉素导致的糖尿病动物正常空腹血糖, 降低乙酰基-I-内毒素诱导I型糖尿病动物模型中高血糖造成的神经损伤, 并能抑制氧化应激通路导致的凋亡。烟酰胺