痛风发病机制研究进展.docxVIP

痛风发病机制研究进展 生理性疼痛是指由酪氨酸代谢障碍和尿潴留障碍引起的一系列疾病。随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变, 高尿酸血症和痛风的发病率逐年上升。近年来国内外对本病研究日益增多, 现将有关进展综述如下。 高肉和高中两肉的不同食物对高尿酸的影响 痛风是40岁以上男性关节炎的最主要形式, 女性发病则较晚。有研究表明英国痛风的终生发病率可达7%, 而美国约有610万痛风患者。我国痛风患病率相对较低, 广东省佛山市、山东沿海、北京等地报道痛风的患病率在1.04%~1.14%, 男性多于女性。研究表明高肉类和高海产品摄入量与人群高尿酸血症相关联。也有研究发现, 植物类高嘌呤饮食摄入与痛风危险性无关。酒精, 尤其是啤酒的摄入则与尿酸水平呈直线相关。许多研究表明, 各种代谢紊乱如高血压、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化与痛风关系密切。 疾病机制 一、 基侧和肾上皮细胞 尿酸主要以原形经肾小球滤过, 经肾小管重吸收和再分泌, 最后通过尿液排出体外, 尿酸在肾脏的转运直接调控着血浆尿酸水平的高低。近曲肾小管S1段是重吸收的场所, 滤过的尿酸98%~100%在此处通过小管上皮细胞顶膜上的尿酸盐阴离子交换器1 (URAT1) (由SLC22A12基因编码) 进入上皮细胞。小管上皮细胞顶膜上的有机阴离子转运体 (OATs) 家族中OAT4 (由SLC22A11基因编码) 可能对尿酸有较弱的亲和力, 通过尿酸与OH-交换, 将小管腔中的尿酸重吸收入上皮细胞内。进入上皮细胞的尿酸再经肾小管基底膜被重吸收入小管周围毛细血管, 其转运机制及参与的转运体尚未十分明了。基侧膜上OATs家族中的OAT1、OAT3可能在其中发挥作用。Anzai等发现小管上皮细胞上存在一种电压性的尿酸转运体URATv1 (即GLUT9) , 负责将重吸收进上皮细胞内的尿酸转运至肾间质。URATv1由SLC2A9基因编码, SLC2A9基因有2个剪接变异体, 即SLC2A9a和SLC2A9b (或DN) , 分别在人肾小管上皮细胞基底膜和顶膜上表达。顶膜上的SLC2A9b产物将尿酸分泌至尿中与葡萄糖交换, 基底膜上的SLC2A9a产物则可能是尿酸进入小管上皮的主要途径。另外, SLC2A9在人关节软骨的软骨细胞中也有表达。 近曲肾小管S2段是尿酸再分泌的场所。小管上皮细胞内的尿酸可通过多药耐药蛋白4 (MRP4) 排入小管腔中。MRP4是由三磷酸腺苷 (ATP) 结合盒 (ATP binding cassette, ABC) 家族ABCC4基因编码的一种膜转运蛋白。通过消耗ATP, 直接将尿酸排入小管腔中。近年有研究发现, 肾小管上皮细胞顶膜上还存在另一种分泌尿酸的人尿酸盐转运体 (h UAT) 。人ABC亚族G2 (ABCG2) 为一新发现的h UAT, 位于人近端小管上皮细胞顶膜。用烟曲霉素特异性抑制ABCG2可导致肾近端小管上皮 (LLC-PK1) 细胞的尿酸分泌显著减少。ABCG2的Q141K突变 (rs2231142) 可使尿酸转运率下降53%。 二、 血尿酸水平显示高度遗传 高尿酸血症和痛风的发病均有家族聚集倾向。据家庭隔离分析 (避免饮食以及其他生活习惯的影响) , 血尿酸水平显示高度遗传性 (遗传率39.9%)。 1. x或常染色体隐性基因 包括次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT) 基因、磷酸核糖焦磷酸合成酶 (PRPS 1) 基因、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 基因、葡萄糖-6-磷酸转运体基因、糖原脱支酶基因、肌糖原磷酸化酶基因、肌磷酸果糖激酶基因、尿调节素基因等, 为X或常染色体显性或隐性遗传, 突变可致高尿酸血症或痛风。 2. slc2a9与现有小鼠血清中3个单核苷酸相关分析见表3 SLC2A9编码GLUT9, 为肾小管上皮细胞上一种电压性的尿酸转运体。5个全基因组关联研究 (GWAS) (纳入欧美15个群体) 显示SLC2A9基因变异与尿酸水平有关, 包括rs6855911、rs6449213、rs7442295、rrrs737267、rs1014290等位点, 女性中更显著。3个GWAS还显示了SLC2A9的以上7个单核苷酸多态性 (SNP) 与痛风的相关性, 女性中同样更显著。Kolz等对14个GWAS的荟萃分析 (总个体数28 141) 显示SLC2A9基因rs734553位点的SNP对降低女性尿酸水平有显著影响。值得注意的是这些研究中痛风的定义方式是根据自述或高尿酸或是使用抗痛风药物, 并不统一。 3. abcg2基因 ABCG2基因位于4q22, 编码人ABCG2。一项包括高加索人及美国非裔4个人群的GWAS显示ABCG2基因突变与血尿酸浓度有关, 与SCL2A9基因相比, ABCG2基因