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细胞自噬与疾病 自我攻击是细胞的自我排斥。这是一种高度保守的饥饿响应机制。这是细胞利用溶酶体分解自己受到影响的微细胞和大物质的过程。主要形成有三种形式：巨子牙、微子牙和由分子伴奏的自我攻击（cm）。自噬的过程分为5个步骤:自噬的诱导、囊泡成核、囊泡的延伸与完成、自噬小体的形成及自噬小体被溶酶体裂解。至少有4个分子部件参与自噬的调控, 包括自噬相关基因1 (Atg1) /unc-51-like激酶 (ULK) 复合物、Atg6 (Beclin1) /III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (Class III PI3K) 复合物、跨膜蛋白Atg9和VMP1以及泛素样蛋白 (Atg12和Atg8/LC3) 结合系统。它们直接受到细胞内应激信号的调控, 在细胞自噬的不同时期发挥着不同的作用。Atg1/ULK复合物受到腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 哺乳动物细胞的雷帕霉素靶标复合物 (m TOR) 通路调节, Beclin1/Class III PI3K复合物则通过c-Jun氨基端激酶 (JNK) 等进行调控。细胞内游离钙离子浓度的增加和线粒体膜电位的减少也能诱导细胞自噬的发生。 细胞自噬广泛存在于正常生理状态, 并参与神经退行性疾病、心脑血管疾病、肿瘤等重大疾病的病理过程, 调节细胞自噬是防治上述疾病的重要途径之一。近年来研究发现某些中药及其有效成分可调节多种细胞自噬, 继而防治相关疾病。本文从调节肿瘤细胞、神经细胞、心肌细胞、内皮细胞自噬等方面, 综述了近3年国内外对中药有效成分调节细胞自噬的研究进展, 以期为阐释中药有效成分的作用特点和对相关疾病的防治提供参考和线索。 1 为肿瘤的防治提供新的方向 恶性肿瘤严重危害人类健康, 研究表明, 在多种人类肿瘤细胞中存在自噬活性的改变, 正常情况下自噬可以保持细胞稳态, 清除肿瘤细胞内折叠异常的蛋白和功能异常的细胞器如线粒体, 抑制细胞应激反应, 从而降低肿瘤的发生率;然而当肿瘤形成, 自噬可降解肿瘤细胞内变性的蛋白质和细胞器, 为其生长提供营养及能量, 促进肿瘤生长。随着研究的深入, 诱导肿瘤细胞自噬, 为肿瘤的防治提供了全新的方向。近年来, 越来越多的研究证实, 一些中药有效成分具有明显诱导多种肿瘤细胞自噬的作用。 1.1 抑制自噬,激活atg3/mtorr基因, 蟾蜍灵 (bufalin) 是中药蟾酥中的主要成分之一, 研究表明其可诱导多种肝癌细胞自噬。蟾蜍灵可激活肝癌Hep G2细胞自噬和凋亡, 增强自噬Beclin-1 (BECN-1) 的表达, 促进I型微管相关蛋白1轻链3 (LC3-I) 向II型微管相关蛋白1轻链3 (LC3-II) 的转化, 抑制p62和m TOR信号通路表达, AMPK抑制剂可降低蟾蜍灵诱导自噬的作用, 提示蟾蜍灵诱导的自噬作用可能是AMPK-m TOR依赖性的。蟾蜍灵可通过抑制Akt/m TOR通路, 上调LC3-II、Beclin-1、Atg5、Atg7和Atg12蛋白的量, 诱导SK-HEP-1细胞自噬性死亡。此外, 蟾蜍灵还可诱导Huh7、Hep3B和HA22T细胞自噬, 抑制细胞增殖, 使细胞阻滞在G2/M期, 其诱导自噬的机制可能与激活JNK通路, 上调肿瘤坏死因子 (TNF) 、BECN-1、Atg8水平相关。防己诺林碱是中药粉防己的有效成分之一, 1×10-3~1×103mmol/L的防己诺林碱可激活p53/sestrin2/AMPK通路, 诱导Hep G2和PLC/PRF/5细胞自噬性死亡, 但不诱导细胞凋亡;抑制AMPK通路和干扰Atg5基因后, 可削弱防己诺林碱的上述作用, 提示防己诺林碱诱导细胞自噬的作用机制可能与激活p53/sestrin2/AMPK通路相关。火麻仁的成分大麻酰B也可通过抑制Akt/m TOR通路诱导Hep G2细胞自噬性死亡。 另外, 姜黄素和阿霉素联合用药后, 可诱导Hep G2细胞自噬, 上调LC3-II的量, 提高LC3标记的自体吞噬体和自噬性溶酶体的表达, 同时诱导凋亡, 也提示联合用药防治肝癌的有效性。 1.2 免疫可诱导的姜黄素抑制剂诱导a549细胞自噬 β-榄香烯是从香茅草中提取的有效抗癌成分, 属于倍半萜烯类成分。研究发现β-榄香烯可通过抑制PI3K/Akt/m TOR/p70S6K1信号通路, 增加LC3-II和Atg5-Atg12蛋白的量, 诱导人非小细胞性肺癌NSCLCA549细胞发生自噬, 并且可诱导细胞凋亡。研究发现, 姜黄素抑制肺腺癌A549细胞增殖, 增加LC3的免疫荧光点, 上调LC3-II/I的比值, 增加自噬相关蛋白SQSTM1的量, 自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤 (3-MA) 可抑制姜黄素诱导A549细胞增殖的作用;应用AMPK抑制剂和干扰AMPKα1后, 姜黄素对蛋白LC3-II