肠道菌群与肥胖及相关慢性代谢性疾病.docxVIP

肠道菌群与肥胖及相关慢性代谢性疾病 众所周知，肥胖是现代社会面临的严重公共健康问题。根据世界卫生组织(WTO)2006年公布的数据,全球已经有超过10亿的成年人超重(BMI25.0~29.9 kg/m2),其中有3亿人为肥胖症患者(BMI30 kg/m2)。发达国家和发展中国家肥胖人口的比例都在不断上升,与肥胖相关的代谢失调疾病如2型糖尿病、冠心病、动脉粥样硬化及非酒精性脂肪肝等许多慢性代谢性疾病也有愈演愈烈的趋势。如何遏制和治疗肥胖及相关代谢性疾病,成为亟待解决的公共健康问题。大多数代谢失调都与糖稳态失衡有关,继而发展成为2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等。一方面,大量的营养学临床实验和流行病学调查表明,肥胖等慢性疾病的快速增长是由于摄入能量过多导致的能量代谢不平衡,特别是由传统的植物为主的饮食转变为动物性食物为主的西方饮食造成的。另一方面,近十年来的研究清楚的揭示了与肥胖相伴随的慢性炎症在糖尿病等疾病发生发展中的关键作用。但是,仅仅从人或动物自身的生理机制解释高脂或高能量饮食引起慢性低水平炎症是相当困难的。如何才能揭示摄入高脂或高能量饮食与低水平、全身性炎症的发生的分子机理,以及由于慢性炎症导致的代谢综合征的分子机理呢? 近几年来,越来越多的研究成果将人们的注意力吸引到与人类共生的肠道微生物群落和其宿主的相互作用上来了。肠道菌群与宿主的消化、营养、代谢、免疫等方面密切相关,是进入人体的“环境”因素,其地位与作用相当于后天获得的一个重要“器官”。尽管对肠道菌群的多样性和功能的认识还不全面,现在已知正常成年人的肠道内的总重量有1~2 kg,包含约500~1 000个不同的种类,其细胞总量几乎是人体自身细胞的10倍,其编码的基因数量为是人体自身基因的100多倍。如此数量庞大的微生物群体,通过长期与宿主的共同进化,为宿主提供不具备的酶和生化代谢通路。肠道菌群的基因组信息的总和被称为“肠道元基因组”(gut metagenome),是控制人体健康的“人类第二基因组”,与人体的基因组一起,通过与环境条件的相互作用,影响着人体的生理代谢。因此,人体是一个由大量真核细胞与原核细胞共同构成的复杂系统,正如诺贝尔奖获得者Lederberg形容的“超级生物体(superorganism)”。 肠道菌群在宿主能量代谢的调控中有着不可忽视的作用。很早人们就认识到肠道微生物区系的一个主要的代谢功能就是发酵那些不能被小肠吸收的食物残渣和上皮细胞分泌的内生黏液。肠道内微生物群落的基因多样性为这个复杂系统提供了很多宿主不具备的酶和生化代谢通路,使其可以通过发酵降解多糖(淀粉、纤维素、半纤维素、胶质)、没有被吸收的寡糖来产生能量,而代谢的终极产物是短链脂肪酸。这些复杂代谢活动的结果就是产生能被宿主吸收和利用的能量和底物,并且为微生物自身的生长和增殖提供能量和营养物质。也就是说,肠道菌群可以通过帮助消化利用宿主自己不能利用的营养物质,使宿主获得更多能量。 更令人吃惊的是,美国的Jeffery I.Gordon领导的小组研究表明,肠道菌群的作用不仅仅是帮助宿主从食物中获得更多能量,更为重要的是可以直接调节宿主脂肪存储组织的基因表达活性,使宿主增加脂肪的积累。他们通过对无菌小鼠(GF)和肠道内定植正常菌群的普通小鼠(COVN-R)的比较,研究肠道菌群对宿主的代谢,特别是对脂肪存储的影响。在给予相同的多糖丰富的食物(57%碳水化合物,5%脂肪)的情况下,CONV-R小鼠与GF小鼠相比,身体脂肪总量增加42%,而每天食物消耗却减少29%。这组数据似乎只是证实了肠道菌群能够帮助宿主消化多糖而获得更多的能量。但接下来的分析却证实了肠道菌群与宿主脂肪代谢的关系决不仅限于此。CONV-R小鼠相对GF小鼠身体脂肪总量增加反映的是脂肪细胞显著的过度肥大,而非其数量的增加。菌群的定植增加了宿主肠道内葡萄糖的吸收以及血清中的葡萄糖和胰岛素含量,从而增加了两种基础转录因子——Ch REBP和SREBP-1——的表达,进而诱导了肝脏的脂肪合成。微生物发酵产生的短链脂肪酸可以刺激肝脏中脂肪代谢相关的酶。甘油三酯通过脂蛋白脂肪酶(LPL)的中介作用,从肝脏进入循环系统,进而被脂肪细胞吸收。肠上皮细胞可以产生一种LPL的抑制因子——禁食诱导脂肪细胞因子(Fiaf),而肠道菌群能够调控Fiaf的表达。通过比较GF及COVN-R的野生型和Fiaf-/-小鼠,证实了Fiaf是体内具有重要生理作用的LPL调控因子,而且是菌群诱导的脂肪存储(肥胖)增加的重要中介因子。这一系列的研究,首次有利地证明了肠道菌群作为一种环境因素,参与宿主脂肪存储的调控,是肥胖发生的重要原因。 肥胖对宿主肠道微生态影响很大,肠道菌群的数量与组成会发生很大改变。一方面,肥胖个体的肠内细菌过度生长可能性较高,主要可能与肥胖改变了